伊布替尼治療老年慢性淋巴細胞白血病所致新發心房顫動的處理

丁天凌

摘 要 目的：探討布魯頓酪氨酸激酶抑制劑伊布替尼治療老年慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）患者所致新發心房顫動的處理方法。方法：1例老年CLL患者接受伊布替尼治療后出現新發心房顫動。查閱相關臨床指南和文獻，未停藥，給予低劑量抗凝藥利伐沙班抗凝治療。結果：患者的CLL控制良好，且沒有出現新發血栓栓塞和出血事件。結論：伊布替尼治療老年CLL可致患者出現心房顫動。伊布替尼本身也有抗血小板作用。因此，對使用伊布替尼治療的老年CLL患者應進行血栓栓塞和出血風險評估，以決定是否和如何進行抗凝治療。

關鍵詞 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑 伊布替尼 慢性淋巴細胞白血病 心房顫動 抗凝治療

中圖分類號：R979.19； R969.3 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0005-03

The management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia

DING Tianling

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To explore the management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia （CLL）. Methods： New-onset atrial fibrillation occurred in an elderly CLL patient after receiving ibrutinib therapy. The drug was not discontinued and the low-dose anticoagulant rivaroxaban was given for anticoagulant treatment by consulting the relevant clinical guidelines and literature. Results： The CLL of the patient was well controlled， and there was no occurrence of new thromboembolisms and bleeding events. Conclusion： Ibrutinib itself has antiplatelet effects but it can cause atrial fibrillation when using in elderly with CLL. Therefore， the elderly with CLL treating with ibrutinib should be assessed for thromboembolism and bleeding risk to determine whether and how to conduct anticoagulation therapy.

KEY WORDS Brutons tyrosine kinase inhibitor； ibrutinib； chronic lymphocytic leukemia； atrial fibrillation； anticoagulation therapy

布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase， BTK）是TEC激酶家族中的一種非受體酪氨酸激酶，其能通過激活B細胞受體信號通路而促進B細胞的增殖和分化。在B細胞相關腫瘤中，抑制BTK可顯著減緩腫瘤細胞的增殖，并抑制腫瘤微環境的黏附和遷移功能[1]。

伊布替尼是全球范圍內上市的第一個BTK抑制劑，至今已在美國和歐盟獲準治療慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma， SLL）、復發的套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）、Waldenstr？m巨球蛋白血癥（Waldenstr？m macroglobulinaemia， WM）和邊緣區淋巴瘤等。在中國，伊布替尼也已于2017年獲準治療CLL/SLL和復發的MCL，2021年又獲準治療復發或難治的WM。隨著上市地區和臨床應用增多，人們對伊布替尼治療的不同于既往化療藥物的獨特不良反應有了更深的了解。伊布替尼治療的嚴重不良反應發生率為1% ～ 9%，常見不良反應包括出血、腹瀉、關節痛、心房顫動和感染等[2-4]。在伊布替尼臨床應用中，尤其是用于老年CLL患者治療時，應警惕心房顫動的發生，以便及時進行相應處理。本文分析1例使用伊布替尼治療后出現心房顫動的老年CLL患者的處理過程，供同人參考。

1 病史摘要

患者男，76歲，身高170 cm，體質量60 kg。乏力、咳嗽2月余，無發熱，無出血癥狀，頸部、腋下、腹股溝多發淋巴結腫大，胸部CT檢查示縱隔淋巴結腫大。

查體：體溫36.8 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓130/70 mmHg。神清，精神可，呼吸平穩。頸部、腋下、腹股溝多發淋巴結腫大。兩肺無干、濕性啰音。心律齊，未聞及早搏。腹平軟，肝、脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。

既往史：高血壓病史20年。無傳染病史，無過敏史，無特殊化學品和放射線接觸史，無家族遺傳病史。

輔助檢查：血常規檢查示白細胞計數83.42×109/L，紅細胞計數4.67×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板計數331×109/L，淋巴細胞比率78.8%。骨髓涂片檢查見骨髓增生明顯活躍，淋巴細胞比率增高，以成熟小淋巴細胞為主，幼淋巴細胞比率1%。流式細胞分析見78.06%異常B細胞，表達CD5、CD19、CD23、CD43、CD200、cKappa，弱表達CD11c、CD20、CD22、CD79b、CD81、sIgD、sIgM，不表達CD1d、CD10、CD25、CD38、CD103、CD138、cLambda，符合CLL表型特點。骨髓活檢發現，骨髓增生較活躍，淋巴細胞增生，散在或簇狀分布，胞體小，胞核圓形或不規則，核染色質粗；粒紅系細胞散在分布，巨核細胞數量大致正常。網狀纖維染色MF-1級。免疫組化分析示PAX5+、CD20+、CD3？、CD5+、CD23+、LEF-1部分陽性、cyclinD1？、CD10？、BCL6？、BCL2+。染色體核型分析結果為45， XY， +1， add（2）（q37）， del（9）（q11）， der（1； 9）（q10； p10）， der（11）， ？14，？15， der（17）， add（19）（p13）[11]/46， XY[9]。基因檢測結果為免疫球蛋白重鏈可變區（immunoglobulin variable heavy chain region， IgVH）基因突變陰性，TP53突變陽性。

診斷：CLL，Binet分期B期，Rai分期Ⅰ期；TP53突變，IgVH基因未突變。

治療經過：入院后完善相關檢查，明確診斷。患者TP53突變，預后不佳。根據美國國家綜合癌癥網絡的臨床指南[5]和《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）》[6]，給予口服BTK抑制劑伊布替尼420 mg/d一線治療。治療2個月后，患者自覺腫大的淋巴結明顯消退，乏力癥狀有所減輕。血常規檢查示白細胞計數25×109/L，紅細胞計數4.2×1012/L，血紅蛋白118 g/L，血小板計數231×109/L，淋巴細胞比率65.6%。但患者出現新發心悸，心電圖檢查示房性早搏；Holter檢查示房性早搏4 056次，心房顫動持續時間為7.8 h。對此，檢索文獻，綜合國內外治療推薦[7-10]，給予患者口服利伐沙班10 mg/d抗凝治療，同時繼續使用伊布替尼420 mg/d治療。患者CLL癥狀持續改善，且未出現新發血栓栓塞和出血事件。

2 分析及建議

2.1 不良反應

TP53突變是CLL的不良預后生物標志物，與患者早期復發和化學免疫治療后較短的生存期相關。伊布替尼是首個獲準上市的BTK抑制劑，以每日1次口服方案用藥。多項臨床試驗表明，伊布替尼治療TP53突變的初治CLL患者高度有效[4， 11-12]。但伊布替尼治療也會導致發生一些不良反應。在臨床試驗中，伊布替尼治療的常見不良反應包括出血、腹瀉、關節痛、心房顫動、感染和血液學毒性等；因不良反應而需劑量調整的患者比例為19% ～ 26%，停藥患者比例為11% ～ 18%[4， 11-12]。

2.2 出血事件

>50%的伊布替尼治療患者將出現出血事件，其中絕大多數為輕度出血事件（1 ～ 2級）[4， 11-12]。最常見的出血為皮膚黏膜出血，包括皮膚挫傷、鼻衄、瘀點（斑）和血尿等。嚴重出血（≥3級）的發生率為4% ～ 8%。研究表明，伊布替尼可選擇性地抑制并影響與血管性血友病因子有關的血小板黏附功能[13]。目前認為，這是伊布替尼治療可導致出血事件的主要機制。臨床觀察還發現，伊布替尼聯合抗凝和/或抗血小板藥物治療時的出血事件發生率為69%，顯著高于未用抗凝和/或抗血小板藥物患者的28%[4， 11-12]。伊布替尼治療可導致患者血小板減少（發生率2% ～ 13%），因此存在出血風險。伊布替尼治療相關的出血事件在開始用藥后6個月內的發生率最高，但此發生率會隨著用藥時間延長而明顯降低[4， 11-12]。

2.3 心房顫動

伊布替尼治療的CLL患者的新發心房顫動發生率為5.0% ～ 7.7%。有研究顯示，在因伊布替尼治療而導致出現心房顫動的CLL患者中，出現心房顫動的中位時間為3.8個月，其中42%患者的心房顫動≥3級[7， 9， 14]。伊布替尼治療可致患者出現心房顫動的機制尚未完全明確。研究發現，伊布替尼可抑制人心臟中BTK等TEC激酶的表達，導致應激時具有心臟保護作用的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信號轉導減少，最終導致出現心房顫動[15]。Shanafelt等[7]的數據分析顯示，老年、男性、心瓣膜病和高血壓均可使伊布替尼治療的CLL患者的心房顫動風險增高。此外，感染性疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌缺血病史和心臟淀粉樣變性等也均會提高伊布替尼治療的CLL患者的心房顫動發生率。

與出血事件相仿，伊布替尼治療相關的心房顫動發生率亦在開始用藥后6個月內最高[7， 9， 14]。因此，國內外相關臨床指南[5， 10]均推薦在此期間應密切監測患者的常規心電圖。若患者出現心房顫動，應首先檢查并排除心肌缺血或電解質紊亂可能。需指出的是，目前臨床上對伊布替尼治療相關的心房顫動的處理存在不同意見。相關臨床指南[5， 10]建議，在心房顫動得到控制之前暫停伊布替尼治療，至于此后是否繼續用藥或作劑量調整，還需根據患者的CLL緩解情況、體能狀況和心房顫動嚴重程度進行綜合判斷 。實際上，在多項臨床試驗中，多數患者在心房顫動得到控制后仍能耐受原劑量的伊布替尼治療，故也有研究者認為在此情況下可維持原伊布替尼劑量治療[11]。

對CLL患者心房顫動的處理應在心內科和血液腫瘤科醫師的充分配合下進行。對于快室率心房顫動患者，應盡快控制其心室率。美托洛爾與伊布替尼無藥物相互作用，是較為合適的快心室率控制用藥。應盡量避免使用地爾硫？、維拉帕米和胺碘酮，因它們為細胞色素P450 3A4酶抑制劑，與伊布替尼聯用會提高伊布替尼的血藥濃度。若必須使用這些藥物，則應相應降低伊布替尼的用藥劑量。

在使用伊布替尼治療CLL時，對于非瓣膜性持續性心房顫動患者，應根據歐洲心臟病學學會2010年公布的《心房顫動管理指南》[16]中提出的腦卒中風險評分系統（CHA2DS2-VASc評分系統，表1）和抗凝治療出血風險評分系統（HAS-BLED評分系統，表2）的評估結果來決定是否給予抗凝治療。使用新型口服抗凝藥（阿哌沙班、利伐沙班等）進行抗凝治療的出血風險較低，較華法林治療更為安全[2]。

若CLL患者CHA2DS2-VASc評分0 ～ 1分，無需抗凝治療，繼續伊布替尼治療；≥2分，需抗凝治療，可選用新型口服抗凝藥，同時停用伊布替尼，改以其他藥物替代治療。

本例患者CHA2DS2-VASc評分3分，HAS-BLED評分2分，需接受抗凝治療，且出血風險低，同時停用伊布替尼。但對于存在TP53突變的CLL患者，目前尚無合適的替代治療藥物。國內外相關臨床指南[5， 10]也注意并提到了對此類患者的處理：對無法進行替代治療的患者，可不停用伊布替尼，而在密切監測下同時給予抗凝治療，推薦使用低劑量抗凝藥治療。

3 結果與轉歸

隨訪1年期間，患者持續口服伊布替尼420 mg/d和利伐沙班10 mg/d治療，CLL控制良好，未出現血栓栓塞和出血事件。

4 結語

隨著新藥上市，預后極差的存在TP53突變的CLL也可得到良好控制，使患者獲得較好的總生存期和生活質量。但靶向治療藥物也有不良反應，需及時、有效地處理。對本例出現心房顫動不良反應的患者，由于沒有合適的替代治療藥物，中止治療又會導致CLL進展，進而危及生命，所以通過CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分系統評估其腦卒中和出血風險，據此作出了不停用伊布替尼而在密切監測下同時給予低劑量抗凝藥治療的臨床決策，隨訪結果顯示效果良好。

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