心力衰竭與腫瘤之間的關系

文/香港大學深圳醫院 姚啟恒

心力衰竭和腫瘤是全球死亡率最高的兩種最常見的非傳染性疾病。隨著世界人口的老齡化，心力衰竭和腫瘤的發病率均在增加，并且在未來十年中預計還會繼續增長。

眾所周知，腫瘤患者由于化學治療、放射治療、免疫治療可能導致心力衰竭。在所有幸存的兒童腫瘤患者中，有超過一半會在以后的生活中出現與治療相關的慢性健康問題，其中心血管并發癥占很大一部分。甚至乳腺癌患者10 年后因心臟疾病所致死亡風險已超過腫瘤本身。

近些年流行病學研究數據顯示，心力衰竭也可以導致腫瘤發病率升高。大多數心力衰竭患者會因心力衰竭本身或其他心血管疾病原因而死亡，尤其是在射血分數下降的心力衰竭患者中。然而，許多心力衰竭患者非心源性死亡率在20%和50%之間。有大型隨機臨床研究表明，心力衰竭所有非心血管疾病死亡中34%～39%與腫瘤有關。

心力衰竭患者腫瘤風險增加

最近的流行病學和前瞻性隊列研究表明，心力衰竭的患者更容易發生腫瘤。

2013 年，Tal Hasin 等最早進行了心力衰竭與腫瘤之間關系的研究。他們對961 名患有心力衰竭的受試者進行了調查，并將其與961 名無心力衰竭且來自同一區域的對照組進行了比較。為了探討心力衰竭患者中腫瘤的發生率，排除了所有先前有腫瘤診斷的患者。在平均7.7±6.4 年的隨訪期間，根據體重指數、吸煙和合并癥進行調整后，心力衰竭患者罹患癌癥的風險增加了60%。在心力衰竭患者中，根據年齡、性別和合并癥調整后，發生腫瘤的心力衰竭患者死亡風險增加了56%。

2016 年，同一研究團隊對同一隊列進行了事后分析研究，納入人群僅包括出現心肌梗死后發展為心力衰竭的人。該研究表明，心肌梗死后心力衰竭也與腫瘤風險增加相關。平均隨訪4.9±3.0年，心肌梗死后心力衰竭患者中有12%的人患了腫瘤，而在心肌梗死后沒有發展為心力衰竭的人則為8%。

另一項丹麥注冊研究隨訪了約330.9 萬人，發現9307 例心力衰竭患者，在對心力衰竭患者平均隨訪4.5 年，追蹤到975 例腫瘤患者。即使按年齡分組，發現合并心力衰竭的腫瘤發病率均高于同年齡無心力衰竭人群。與普通人群相比，心力衰竭患者的腫瘤發生率增加。

最近在亞洲人群中也證實了這一發現。一項針對5000 多名日本心力衰竭患者的大型回顧性研究得出的結論是，腫瘤發生率是對照組的4 倍。

心力衰竭患者腫瘤風險增加的可能機制

1.具有共同的危險因素 盡管心力衰竭和腫瘤通常

被認為是兩種獨立的疾病，但心力衰竭和腫瘤有很多相似性和可能的相互作用，包括許多共同的危險因素，如炎癥、肥胖、氧化應激、糖尿病、高血壓、吸煙、飲食、空氣污染、衰老、胰島素抵抗和缺乏體育活動，都是導致心力衰竭和腫瘤發生發展的原因。

2.循環因素

在心力衰竭患者中，心臟和受影響的器官會分泌大量蛋白質，很多生物標記物可以用來做疾病預測、風險分層和預后評估。然而，實際上這些循環因子中的大部分是具有生物學活性的蛋白質，可以對包括腫瘤在內的周圍器官產生影響。

2018 年發表在《循環》雜志上的研究，則為心力衰竭誘導腫瘤發生以及可能的機制方面進一步增添了新證據。研究者首先制作心肌梗死后心力衰竭小鼠模型，監測小鼠體內腫瘤生長情況。結果發現，天然和移植的衰竭心臟，均會導致小鼠腸道腫瘤體積明顯增加。研究同時發現，心力衰竭促進腫瘤生長可能與心臟分泌相關因子如絲氨酸蛋白酶抑制劑A1 和A3 有關。

有研究對8592 名受試者進行的新發腫瘤進行隨訪，平均隨訪時間為12 年。在此期間，有1132名受試者（13.2%）被診斷出患有腫瘤，腫瘤患者中有132 名受試者（11.7%）被診斷出患有大腸癌。在基線時，測量了大量生物標志物。N 端前B 型利鈉肽（NT-proBNP）是心力衰竭患者中的預后評估以及療效判斷的關鍵指標，也可以獨立預測新發癌癥的發生。當根據基線時的NT-proBNP 水平對患者進行分層時，NT-proBNP 三分位數最高的患者全因癌癥的發生率更高。這些數據表明，心臟產生和分泌某些生物標志物不僅可以導致心肌受損，而且還可能通過外分泌作用影響遠處的腫瘤生長。

3.炎癥

炎癥與心力衰竭密切相關，盡管通常認為炎癥程度較低。心力衰竭中有許多促炎性細胞因子升高，特別是在疾病進展期間。有研究表明，炎癥因子例如高敏C 反應蛋白等，可預測新發癌癥的發生。

4.遺傳背景

遺傳背景在兩種疾病的發病機理中也起著重要作用。多項研究表明，遺傳學不僅可能與每種疾病的發病機理相關，而且還可能將心力衰竭和癌癥聯系起來。

體細胞突變：隨著年齡增長，不確定潛能的克隆性造血在衰老過程中不斷積聚，不僅僅會增加血液腫瘤的風險。最近的研究表明，克隆性造血突變還加速了心血管疾病的發展，如動脈粥樣硬化、冠心病和缺血性中風，并使心力衰竭患者的病情惡化。

系統性突變：人類基因Titin 突變與多種心血管疾病相關，如缺血性心肌病、擴張性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右心室致密化不全以及心力衰竭，尤其是射血分數保留型心力衰竭，在圍產期心肌病患者中很常見。

近期一項研究表明，圍產期心肌病女性與正常（德國）人群中與年齡相稱的健康女性相比，其患腫瘤風險增加了16 倍。

除了上述可能的機制外，其他還包括促腫瘤因子的形成、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、交感神經系統激活、免疫調控的失衡、氧化應激等，僅僅是假說，目前還在研究階段，沒有形成統一的共識。

由上述可知，心力衰竭與腫瘤之間有著非常復雜聯系，心力衰竭患者腫瘤風險升高，腫瘤患者的心力衰竭等心血管疾病風險亦升高。

對于腫瘤患者而言，抗癌治療前需評估和控制傳統心血管危險因素，嚴密監測治療過程中的心臟毒性，一旦出現心臟毒性，及時調整抗癌方案。對于心力衰竭患者而言，需重視其可能為腫瘤發生的危險因素，期待將來能夠對機制進一步深入研究，能夠出現較好的生物標記物對心力衰竭患者進行風險分層，有選擇性地進行腫瘤的篩查。

現有研究提示，心力衰竭與腫瘤之間存在病理生理聯系，但是這種關系非常復雜，需要將來進行更全面而詳細的研究，來闡明常見心血管疾病、心力衰竭和腫瘤之間的聯系。

最后，希望正在進行的和將來的試驗應努力實現心力衰竭和腫瘤終點的綜合分析，以實現數據的最佳利用，并更好地描述和理解這兩種致命性疾病的共同特征。