大黃素聯合奧曲肽對急性胰腺炎的療效及血清水通道蛋白的影響

潘瑩瑩，展冠軍，劉 靜

(1.東南大學附屬中大醫院江北院區藥劑科，南京 210000；2.東南大學附屬中大醫院藥劑科，南京 210000)

急性胰腺炎(AP)是以胰酶激活誘發胰腺局部炎癥為主要特征的急腹癥，病因復雜多樣，病情進展迅速，并發癥較多[1]。目前，臨床對AP早期治療多以非手術綜合治療為主，如禁食、胃腸減壓、營養支持、抗感染、調節酸堿及水電解質平衡、抑制胰酶分泌等，其中生長抑素類似物奧曲肽能夠直接抑制胰腺外分泌，在AP治療中應用較多[2]。大黃素是中藥大黃的主要活性成分，已被證實可抑制胰酶分泌，并可抗炎、抗菌和調節免疫，且對AP具有良好的輔助治療作用[3]。水通道蛋白(AQPs)異常在AP的發生及進展中具有重要作用[4]。本研究對AP采用大黃素聯合奧曲肽治療，監測了血清水通道蛋白5(AQP5)、水通道蛋白6(AQP6)及炎性因子的水平變化，旨在評價該方案的有效性和可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取114例AP患者作為研究對象，按照隨機數字表法均分為觀察組與對照組，每組57例。觀察組：男38例，女19例，年齡為25～73歲，平均(44.23±4.15) 歲；發病至就診時間為6～24 h，平均(10.13±3.03) h；發病誘因：膽源性24例，酒精性15例，高脂血癥性13例，其他5例；病情嚴重程度：13例輕癥AP(MAP)，35例中重癥AP(MSAP)，9例重癥AP(SAP)。對照組：男35例，女22例，年齡為25～70歲，平均(43.19±4.04) 歲；發病至就診時間為6～24 h，平均(10.09±2.78) h；發病誘因：膽源性21例，酒精性17例，高脂血癥性16例，其他3例；病情嚴重程度：13例MAP，37例MSAP，7例SAP。2組性別、年齡、發病至就診時間、發病誘因及病情嚴重程度等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1納入標準 ①診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]中對AP的診斷及分級標準；②年齡為19～75歲，性別不限；③發病至入院時間<48 h。

1.2.2排除標準 ①具有外科手術指征者；②合并嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；③合并風濕免疫系統疾病、造血系統疾病、惡性腫瘤者；④合并其他部位急慢性感染者；⑤合并精神神經系統疾病者；⑥對本研究存在用藥過敏或禁忌證者；⑦處于妊娠期、哺乳期等特殊時期患者。

1.2.3剔除標準 ①治療期間發生嚴重不良事件需終止研究的患者；②治療期間病情加重需轉變治療方案下者；③中途退出研究的患者。

1.3治療方法 2組患者均按照《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]采取標準化西醫基礎治療，包括禁食、胃腸減壓、調節水電解質及酸堿平衡、液體復蘇、器官功能保護、早期營養支持、使用抗生素等。在此基礎上，對照組予以奧曲肽0.6 mg加入9 g·L-1氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，滴速控制為25 μg·h-1，每周1次。觀察組在對照組治療的基礎上，加用大黃素1 g以溫水混勻制成200 mL溶液，100 mL口服或鼻飼，另100 mL經肛門保留灌腸，保留時間為30 min，每日1次。2組均治療7 d后評價療效。

1.4觀察指標 觀察統計2組臨床癥狀改善情況，統計并發癥及死亡情況。治療前及治療7 d，評價急性生理功能與慢性健康評分(APACHEⅡ)和改良CT嚴重指數(MCTSI)，得分越高表示病情越嚴重。治療前及治療7 d后，晨取患者空腹靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀測定血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LIP)，采用酶聯免疫吸附法(Elisa)測定血清AQP5、AQP6、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5療效標準 參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[6]擬定療效標準。顯效：上腹疼痛、腹脹等癥狀消失，AMY恢復正常，CT或超聲檢查顯示胰腺形態良好，無假性囊腫形成；有效：臨床癥狀基本消失或明顯好轉，AMY降低，影像學檢查有所改善；無效：臨床癥狀、體征、影像學檢查及AMY無明顯改善。

2 結果

2.12組患者的臨床療效比較 觀察組的治療總有效率(96.49%)高于對照組(84.21%)，組間比較差異有統計學意義(χ2=4.930，P=0.026<0.05)，見表1。

2.22組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較 2組患者治療前APACHEⅡ和MCTSI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組APACHE Ⅱ和MCISI評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較

2.32組臨床癥狀緩解時間比較 觀察組患者的退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間、排氣恢復時間、AMY正常時間和LIP正常時間均短于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組臨床癥狀緩解時間比較

2.42組患者治療前后AMY和LIP水平比較 2組治療前AMY和LIP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組AMY和LIP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 2組治療前后AMY和LIP水平比較

2.52組治療前后AQP5和AQP6水平比較 2組治療前AQP5和AQP6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組治療前后AQP5和AQP6水平比較

2.62組治療前后IL-6和TNF-α水平比較 2組治療前IL-6和TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組治療前后IL-6和TNF-α水平比較

2.72組并發癥及死亡率比較 觀察組1例腎損傷，1例多器官功能障礙綜合征(MODS)，1例呼吸窘迫綜合征(ARDS)，總發生率為5.26%(3/57)，其中1例因MODS死亡，死亡率為1.75%(1/57)。對照組1例休克，1例腎功能衰竭，2例MODS，3例ARDS，總發生率為12.28%(7/57)，2例死于MODS，1例死于休克，死亡率為5.26%(3/57)。2組并發癥總發生率及死亡率比較差異無統計學意義(χ2=1.754、1.036，P=0.185、0.309>0.05)。

3 討論

AP具有發病因素眾多、發病機制復雜、病情進展迅速、并發癥多及死亡風險高等特點[7]。奧曲肽是AP非手術治療的常用藥物之一，屬于生長激素類似物，作用類似于天然內源性生長素，但其作用更持久，可強效抑制胰酶、胃酸、胰島素及胰高血糖素等的分泌，可減輕胰腺的病理生理損傷進程。同時，奧曲肽對多種炎癥細胞因子及血小板活化因子的釋放具有抑制作用，可減少內毒素的損傷，保護胰腺實質細胞[8]。盡管近年來臨床在AP的治療方面獲得了較大進展，但AP發展為SAP的概率及死亡率仍處于較高水平。AP屬于中醫學“脾心痛”、“腹痛”等范疇，病機主要為中焦濕熱壅滯，不通則痛，故可見惡心嘔吐、腹痛、腹脹諸癥，治療當取消積導滯、通腑瀉熱、活血攻下之法[9]。中藥大黃味苦性寒，歸肝、脾、胃、大腸和心包經，具有清熱瀉火、瀉下攻擊、涼血解毒和逐瘀通經等功效，與AP病因病機基本相符。現代藥理學研究表明，大黃的主要活性成分大黃素能夠抑制胰酶分泌，保護肝腎功能，并可降低血液黏稠度、改善微循環等進而保護臟器功能[10]。同時，大黃素有助于增強腸道的蠕動，促進腸道水的分泌和胃腸功能的恢復[11]。此外，大黃素還有抗炎、抗腫瘤、抗氧化及免疫調節等作用，對AP具有多途徑、多靶點治療作用[12]。

本研究對AP患者在常規綜合治療的基礎上，采用大黃素鼻飼或內服聯合灌腸，鼻飼/內服可整體調理，保留灌腸則可直達病所，刺激腸道內毒素及病原菌的排出，保護胃腸黏膜，并可抑制繼發性腸源性感染的發生[13]。此外，與奧曲肽聯合用藥避免了單一用藥的不足，且可實現整體治療與局部治療，具有療效協同或疊加的作用。研究結果顯示，觀察組治療后APACHEⅡ和MCTSI評分均低于治療前及對照組，退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間和排氣恢復時間均短于對照組，且總有效率較對照組明顯提高。表明大黃素聯合奧曲肽治療AP更有利于改善患者的臨床癥狀，減輕病情嚴重程度，促進胃腸功能恢復，提高整體療效。AMY是臨床診斷AP的經典血液學指標，在AP發病6～12 h即可明顯升高，3 d左右逐漸下降，對病情評價具有重要意義[14]。LIP主要由胰腺胰泡分泌，其組織來源相對于AMY更少，故血清LIP水平升高時可提示胰腺胰泡損傷，且持續升高時間較AMY更長[15]。因此，檢測AMY和LIP水平能較好地反映AP的病情變化情況。本研究中，2組治療后血清AMY和LIP水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，觀察組的AMY和LIP水平恢復正常時間均較對照組明顯縮短，進一步證實大黃素與奧曲肽聯用治療AP能夠更好地保護胰腺，促進病情康復。分析其原因為：該方案通過中西醫結合、整體與局部治療結合，多靶點調節患者的生理狀態以及胰腺病理生理變化，這也體現了中醫學局部與整體調治的獨特優勢。2組的整體并發癥發生率、死亡率差異小，均處于較低水平，且觀察組更低，提示可能聯合用藥方案對改善預后具有一定作用，但還有待進一步大樣本研究論證。

AP的發生機制主要為胰酶異常激活導致胰腺細胞受損，同時伴隨單核-巨噬系統激活及炎癥因子釋放，如不及時治療可形成全身炎癥反應綜合征(SIRS)甚至發生MODS[16]。IL-6是一種多效性促炎細胞因子，其過表達可刺激多種炎癥細胞因子的釋放，還可刺激氧自由基和彈力蛋白酶等的釋放，從而加重胰腺細胞的損傷、凋亡[17]。TNF-α也被諸多研究證實在AP的發生及發展中具有重要作用，尤其是其高表達與SIRS密切相關，其血清濃度對疾病嚴重程度及臨床預后均具有良好的預測作用。此外，TNF-α還可直接或間接損傷胰腺及胰腺外組織，介導機體炎癥級聯反應，促進疾病的發生與發展[18]。本研究結果顯示，2組患者治療后血清IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。提示大黃素聯合奧曲肽治療較單用奧曲肽能更好地控制機體過度炎癥反應，從而抑制胰腺細胞的損傷、壞死和凋亡。AQPs為水分子跨膜運輸蛋白家族，廣泛分布于機體各臟器細胞的表面，參與多種病理生理過程。AP患者由于大量炎癥遞質的釋放加之血容量不足，可誘發腸道缺氧缺血，損傷胃腸道功能，且胰腺的解剖位置較為特殊，其毗鄰的腸道為首要受累器官，故可影響腸道上皮細胞的通透性及其水代謝，導致AQPs表達異常[19]。AQPs的主要成員AQP5和AQP6對組織液體跨膜轉運具有重要作用，已被證實在AP時呈明顯低表達，且與IL-6和TNF-α密切相關[20]。本研究顯示，2組治療后血清AQP5和AQP6水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組。提示大黃素聯合奧曲肽治療AP可能通過減輕炎癥反應、調節腸道血管透通性及水代謝等而發揮作用。

綜上所述，大黃素聯合奧曲肽治療AP有利于改善臨床癥狀、減輕病情并提高近期療效，其機制可能與抑制AMY及LIP分泌、抑制炎癥反應、上調AQP-5和AQP-6水平而調節腸道水代謝過程等有關。但本研究樣本量少且觀察指標有限，還有待進一步研究。