維持性血液透析患者的骨代謝轉換狀況研究

毛旭東 江妍斐 盛駿骎 茅俊杰 王燕 周穎

1.復旦大學附屬中山醫院徐匯醫院全科，上海 200031

2.復旦大學附屬中山醫院徐匯醫院內分泌科，上海 200031

3.復旦大學附屬中山醫院徐匯醫院腎內科，上海 200031

4.復旦大學附屬中山醫院徐匯醫院呼吸科，上海 200031

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在中國成年人群中的患病率高達10.8%[1]，CKD患者中約有2%的患者會進入終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)階段，而維持性血液透析 (maintenance hemodialysis，MHD)是ESRD患者最主要的治療方式，隨著透析患者生存期的延長，常存在慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)并發癥。研究證實，CKD及MHD患者普遍存在不同程度的骨密度減低[2]，而且隨著血液凈化技術的不斷完善，透析患者的透齡增加，生存期延長，骨質疏松發生率也隨之增加。因此，早期簡單有效地識別MHD骨代謝狀況、及時進行干預治療降低骨折發生率是改善MHD患者生活質量及預后的重要手段。骨活檢是診斷的金指標[3-4]，但因其有創性，臨床應用局限，本研究通過各項生化指標的檢測來了解維持性血透患者的骨代謝狀況，有助于根據骨代謝來區分CKD-MBD，及時進行干預治療，改善MHD患者的生活質量和預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年1月至2020年1月在我院腎內科血液透析室進行規律性血透的144例尿毒癥患者中隨機抽樣選取77例，其中男46例(55.8%)、女31例(44.2%)；平均年齡(71.79±14.43)歲，血透病程(2.36±3.09)年，排除標準：肝硬化、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進/減退、皮質醇激素服用者。其中12例在50歲以后有新發骨折史，入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 儀器和材料

抽取患者空腹血清，采集靜脈血用全自動生化儀測定空腹血糖(FBG)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血堿性磷酸酶(ALP)、肝功能。甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)用Autoblo分析儀化學發光法測定。β-膠原特殊序列(β-CIX)、骨鈣素N端(N-MID)采用Roche cobas e 411分析儀羅氏診斷產品電化學發光法，血液透析儀采用金寶AK96，威高DBB-27C。

1.3 統計學處理

計數資料正態分布以均數±標準差表示，方差齊則采用多組間均數ANOVA方差分析，兩組間均數比較用SNK法，P<0.05為差異有統計學意義。非正態分布的定量資料以中位數(四分位間距)表示，采用秩和檢驗，率的比較采用R×C卡方檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義，統計學處理使用SPSS 18.0完成。

2 結果

2.1 患者的臨床資料

患者的血紅蛋白為(99.130±17.922) g/L，白蛋白為(34.148±5.027) g/L，肌酐為(602.290±329.986) μmol/L，β-微球蛋白為(30.205±12.375) mg/L，腎小球濾過率為(10.384±3.324) mL/min，鈣為(2.271±0.231) mmol/L，磷為(1.469±0.683) mmol/L，鈣磷乘積為(3.312±1.526) U/L，骨鈣素為(38.712±38.010) ng/mL，甲狀旁腺素為(267.340±350.044) pg/mL，骨鈣素N端為(93.707±74.201) ng/mL，Ⅰ型膠原羧基端肽交聯為(1.723±1.000)ng/mL。

2.2 甲狀旁腺素分組比較

研究組分成3組，A組：PTH<150 pg/mL，B組：150 pg/mL≤PTH<300 pg/mL，C組：PTH≥300 pg/mL。3組組間比較結果年齡、血肌酐、血β-微球蛋白、腎小球濾過率、血磷、鈣磷乘積、骨鈣素、N-MID、β-CTX均有顯著差異。β-CTX、N-MID、BGP、鈣磷乘積、血磷、血β-微球蛋白各值A組

表1 甲狀旁腺素分組臨床資料比較

2.3 Ⅰ型膠原羧基端肽交聯分組比較

根據四分位法將β-CTX分為甲組(β-CTX≤1.012 ng/mL)、乙組(1.012 ng/mL<β-CTX≤1.485 ng/mL)、丙組(1.485 ng/mL<β-CTX≤2.145 ng/mL)、丁組(β-CTX>2.145 ng/mL)4組。4組β-CTX均數分別為(0.725±0.225) ng/mL、(1.264±0.136) ng/mL、(1.699±0.184) ng/mL、(3.126±0.849) ng/mL。4組間腎小球濾過率、鈣磷乘積、甲狀旁腺素、骨鈣素、N-MID均有顯著差異，N-MID、骨鈣素、甲狀旁腺素各值丁組>丙組>乙組>甲組，腎小球濾過率丁組<丙組<乙組<甲組。各組資料比較見表2。

表2 Ⅰ型膠原羧基端肽交聯分組臨床資料比較

3 討論

隨著血液凈化技術的發展，ESRD患者生存期延長，MHD患者人數正逐年遞增，伴隨的骨質疏松發生率也隨之升高，骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病，CKD-MBD伴低BMD是其常見的臨床表現。2014年Malluche等[5]報道了81例 MHD 患者分別采用雙能X線(DXA)和定量CT(QCT)檢測BMD，結果顯示33.3%的患者為骨質疏松。Barreto等[6]通過骨活檢的方式對98例MHD患者進行研究，發現骨質疏松患病率為46%。由此可見，骨質疏松癥是MHD患者的重要并發癥之一。透析患者的骨質疏松性骨折發生率較高[7-9]，美國腎臟數據庫資料顯示透析患者中心(髖骨和脊柱骨折)在65歲以上人群中發生率達每年48.4/1 000。

骨轉換標志物是骨組織本身的代謝(分解與合成)，分為骨形成標志物和骨吸收標志物，前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態，后者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。在不同疾病狀態時，血循環或尿液中的骨轉換標志物水平會發生不同程度的變化，代表了全身骨骼代謝的動態狀況[10-12]。這些標志物的測定有助于判斷骨轉換類型、預測骨丟失速率、評估骨折風險、了解病情進展、選擇干預措施、監測藥物療效及依從性等，但骨生物標志物并不能預測骨密度[13]。本研究組維持性血液透析患者檢測的甲狀旁腺素均值為(267.34±350.00) pg/mL，骨代謝形成指標BGP[(38.712±38.01)ng/mL]和N-MID[(93.707±74.201)ng/mL]、骨吸收指標β-CTX[(1.723±1.000)ng/mL]均遠高于文獻報道的國內正常值(4.5±2.7) ng/mL、(30.1±7.9) ng/mL、(0.45±0.27) ng/mL[14]，BGP、N-MID是反映骨形成的生化指標，BGP是一種維生素K依賴性蛋白，由成骨細胞產生，血循環中的濃度反映骨形成速率[15]，BGP主要由腎臟排泄，故隨著腎臟清除率的下降，使得血BGP呈上升趨勢，檢測它能早期發現腎性骨病。N-MID是全段骨鈣素分解后的1/3片段，穩定性強，更準確反映骨形成狀況。β-CTX是使用最為廣泛的膠原降解標志物，是指南推薦的反映骨吸收敏感性較高的標志物[16]。本研究通過β-CTX、BGP、N-MID的檢測結果，顯示維持性血液透析患者總體上骨代謝轉換活躍，骨流失十分明顯。

目前幾項關于CKD G5期患者血清PTH和骨折風險相關性的大型前瞻性研究的結論不一致，Coco等[17]對1 272例患者的研究提示低PTH均可導致骨折風險增加，一項包括40 538例CKD患者的研究示，PTH水平與骨折風險存在較弱的相關性[18]，另有兩項分別對4 952例和1 774例患者的研究則示無相關性[19]，其他一些橫斷面研究也評估了PTH與骨折風險的相關性，但普遍得到陰性結果[20-21]。2003年KDOQI指南將PTH作為高轉運性骨病和低轉運性骨病的預測指標，確定CKD 5D患者PTH目標值為150～300 pg/mL。而2009年KDIGO 指南則依據患者臨床終點事件(心血管死亡、骨折和全因死亡)來確定PTH目標值，將其定位參考上限的2～9倍。在PTH為 150～300 pg/mL的MHD患者中，有88%的骨活檢為低轉運骨病。另一項研究表明，PTH<150 pg/mL對低轉運骨病的陽性預測值為83%，PTH>300 pg/mL對高骨轉運骨病的陽性預測值為62%。本研究組將PTH高低分組，比較分析3組的骨代謝標志物，結果顯示血磷、鈣磷乘積、BGP、NMID、β-CTX均有顯著差異。A組(PTH<150 pg/mL)BGP、N-MID、β-CTX顯著小于B組(150 pg/mL≤PTH<300 pg/mL)和C組(PTH≥300 pg/mL)，PTH值越高則骨代謝越活躍、鈣磷代謝越異常、骨流失也越明顯。鈣磷代謝異常刺激FGF23(fibroblast growth factor23)分泌，升高的FGF-23通過下調1a羥化酶表達，減少活性維生素D合成，促使靶器官對活性維生素D抵抗，引發繼發性甲狀旁腺亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)，PTH大量分泌。高PTH通過激活RANKL/RAND系統，增加破骨細胞及成骨細胞活性，骨轉化異常，體內反映骨代謝的標志物如β-CTX、BGP、N-MID的血清濃度升高，促進破骨細胞活性增強，導致骨吸收增加，骨密度進一步下降[16]。本研究從另一方面反映骨流失和PTH、鈣磷代謝的密切正相關，即使在A組(PTH<150 pg/mL)中N-MID[(61.255±60.675)ng/mL]、β-CTX[(1.179±0.454)ng/mL]明顯高于國內正常范圍均值(30.1±7.9) ng/mL、(0.45±0.27) ng/mL[14]，特別是后者更明顯，即在理論上骨活檢為低轉運骨病占比最高的A組骨代謝仍較活躍，遠較正常人群骨流失嚴重，低轉運骨病并不代表骨轉換活躍程度低，也需要積極抑制骨流失，減少骨量下降。

I型膠原占骨有機質的90%以上，并主要在骨中合成，骨更新時I型膠原被降解，短肽片段進入血液， 膠原降解標志物β-CTX相對分子質量約為1 000，反映了破骨細胞骨吸收活性[22-24]。本研究根據四分位法將β-CTX分為4組，由低到高依次為甲組、乙組、丙組、丁組，代表骨流失的不同程度。結果示4組間腎小球濾過率、鈣磷乘積、甲狀旁腺素、骨鈣素、N-MID均有顯著差異，隨著β-CTX的升高，即骨流失的加重，鈣磷乘積、甲狀旁腺素、骨鈣素、N-MID均增加，腎小球濾過率則降低。在β-CTX值最高的丁組腎小球濾過率最低、PTH也最高，通過分級有助于了解骨流失的不同程度，從而治療更有針對性。

本研究通過將PTH、β-CTX分別分組來觀察維持性血液透析患者的骨代謝狀態，隨著PTH升高，各項骨轉換標志物增高，骨轉換趨向活躍，骨流失增加。而在高骨代謝狀態下，PTH也處在高水平，腎小球濾過率也較低，隨著骨量流失的累積，骨密度下降，最終易導致骨質疏松性骨折。故在維持性血液透析患者人群中需加強監測骨轉換標志物，特別是重視相對低PTH水平的低轉運骨患者群的骨流失，降低低轉運骨病的骨代謝轉換活躍度，同時根據骨流失狀況分級，最終減少維持性血液透析人群的骨質疏松骨折率。