干擾素誘導的四肽重復序列(IFIT)基因家族蛋白抗病毒作用機制研究進展

許 凡，黨 文，田 宏，鄭海學

(中國農(nóng)業(yè)科學院 蘭州獸醫(yī)研究，甘肅 蘭州 730046)

干擾素誘導的四肽重復序列(interferon-induced proteins with tetratricopeptide repeats，IFIT)基因的發(fā)現(xiàn)，最早可以追溯到20世紀80年代，其中，人類干擾素刺激基因56(human IFN-stimulated gene 56，ISG56，正式基因符號IFIT1)就是一種IFIT基因，也被稱為561基因[1-2]，之后IFT2、IFIT3、IFIT5也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，開啟了IFIT基因家族研究，在近幾年取得重大進展。IFIT蛋白對多種病毒表現(xiàn)出良好的抑制效果， IFIT蛋白本底表達水平較低，在Ⅰ型干擾素(type Ⅰ interferon,IFN-Ⅰ)的刺激下或病毒感染后高度表達[3]。當病原體入侵機體后激活宿主先天性免疫反應，誘導IFNs大量表達。這些IFNs進一步激活JAK-STAT通路，刺激細胞表達大量干擾素刺激基因(ISGs)，啟動宿主抗病毒免疫反應[4-5]。

不同類型的病原體均能誘導機體產(chǎn)生大量IFIT蛋白。病原體入侵宿主細胞，宿主細胞的病原識別受體(pathogen recognition receptors,PRRs)感受和偵測病原體相關(guān)的分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMPs)，最終啟動免疫應答[6]。 PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)與RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)，兩者都可激活I(lǐng)FIT基因的表達[7]。TLRs家族根據(jù)分布特征主要分為普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLR2、TLR4、TLR5)以及特異存在型(TLR3)3類。TLRs激活后可使干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)和干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF7)磷酸化，隨后磷酸化的IRF3和IRF7進入細胞核，誘導IFN-Ⅰ，IFN-Ⅰ進一步刺激IFIT蛋白的表達[8]。RLR家族主要包括黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene-5,MDA-5)，視磺酸誘導表達基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene Ⅰ,RIG-Ⅰ)以及遺傳學和生理學實驗室蛋白2(laboratory of genetics and physiology 2，LGP2)3類成員[9]，分別由ifih1、Ddx58和Dhx58基因表達而來。雙鏈RNA(dsRNA)或單鏈RNA(ssRNA)病毒入侵細胞后，其RNA暴露并被RLR識別，最終激活RLR信號通路。當RIG-Ⅰ和MDA-5被激活，可以進一步活化接頭分子線粒體抗病毒信號蛋白(mitochondrail antiviral signaling,MAVS)[10]。RLR與MAVS之間的CARD-CARD相互作用可以激活干擾素激酶，進一步磷酸化激活相應的IRF3或IRF7，以及細胞核因子κB(NF-κB)，誘導干擾素-α/β(IFN-α/β)表達[11]。……