ICP-MS法測定苯溴馬隆片中8中金屬雜質元素含量

呂興祥

摘要：目的：建立用電感耦合等離子體質譜方法測定苯溴馬隆片中鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫等8種金屬元素雜質含量的方法。方法：樣品采用硝酸-鹽酸消解體系的微波消解法，通過ICP-MS碰撞反應池模式測定，測定時通過在線加入鈧、鍺、銦、鉍內標進行校正。結果：8種元素線性關系良好（r>0.995）;回收率為90%～110%（n=9），檢出限為0.001 μg·mL-1～0.300 μg·L-1，定量限0.005～0.700 μg·L-1。結論：本方法準確可靠、靈敏簡便、可用于苯溴馬隆片中6種元素含量的質量研究。關鍵詞：苯溴馬隆片;微波消解;電感耦合等離子體質譜法;元素雜質檢測

關鍵詞：甲磺酸酯;含量測定;方法分析

苯溴馬隆，分子式為C17H12Br2O3，是一種苯并呋喃衍生物，是一種非常有效且耐受性良好的非競爭性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有抑制腎小管對尿酸的再吸收作用，因而可以降低血液中的尿酸濃度，是臨床常用的一種降尿酸的藥物，主要用于無癥狀性的高尿酸血癥和痛風。受生產工藝、輔料等方面的影響，其生產過程中可能會帶入元素雜質。

由于元素雜質不能給病人提供任何治療益處，而且會在人體內沉積，導致毒副作用。為了充分降低藥物對人體的毒害作用，我們要充分評估藥品可能被引入的元素雜質，并建立嚴格的控制措施和質量標準，將其殘留量控制在可接受范圍內。元素雜質相關指導原則2020版《中國藥典》、USP（232）和USP（233） 、ICH Q3D等文獻，對口服制劑的雜質元素的限制做了嚴格規定。目前，國內外常用的元素檢測方法有AAS法、ICP-OES法、比色法、ICPMS法。本文采用電感耦合等離子質譜法對苯溴馬隆片中鉛（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、鎘（Cd）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、錫（Sn）等8種痕量金屬元素含量進行測定，建立了一種高效、準確的測定苯溴馬隆片中元素雜質的分析方法。

1、 試驗部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器設備

Agilent 7800電感耦合等離子體質譜儀;安東帕Multiwave 3000微波消解儀;梅特勒XS204分析天平;Millipore超純水儀。

1.1.2 標準溶液

鉛、砷、汞、鎘混合標準溶液A（批號：0102316314），鈷、釩、鎳、銀、硒、鉈混合標準溶液B（批號：0102316415），鉻、錫、銅、鉬、鋇、銻、鋰混合標準溶液D（批號：0010309858），鈧、鍺、銦、鉍混合標準溶液（批號0103285612），以上均購于安捷倫科技;

1.1.3 試劑

硝酸和鹽酸均為優級純，水為超純水。硝酸-鹽酸混合溶液制備方法如下：移取4.2ml硝酸、2.8mL鹽酸至343ml超純水中，混勻。

1.1.4 樣品

樣品四批（批號：BX20012501、BX20012502、BX20012503、BX20012504），由企業提供。

1.2方法

1.2.1 ICPMS工作條件

1.2.2標準曲線溶液的配制

移取0.5 mL 混合標準溶液-A、混合標準溶液-B、混合標準溶液-D至50mL容量瓶中，加稀釋劑1定容，搖勻得Pb元素濃度為50μg/L、As元素濃度為150μg/L、Hg元素濃度為300μg/L、Cd元素濃度為50μg/L、Ni元素濃度為2mg/L、Co元素濃度為0.5mg/L、V元素濃度為1mg/L、Sn元素濃度為60mg/L的混合標準儲備溶液。再精密量取混合標準儲備溶液0ml、0.075mL、0.125mL、0.250mL、0.375mL、0.500mL，分別至50ml容量瓶中，以硝酸-鹽酸混合溶液（1.1.3）稀釋并制成含鉛（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、鎘（Cd）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、錫（Sn）的系列濃度標準曲線溶液。具體濃度見下表

1.2.3 內標溶液制備

移取1.0 mL鈧、鍺、銦、鉍混合標準溶液至50ml容量瓶，硝酸-鹽酸混合溶液（1.1.3）稀釋并定容，制成鈧、鍺、銦、鉍混合內標液。

1.2.4 供試品溶液的制備

取本品125mg于消解管中，精密稱定，移取3.0mL硝酸、2.0ml鹽酸加至消解管內，按照設定程序（見表3微波消解方法參數）進行消解。消解完成后冷卻至室溫，將消解液移至50mL量瓶中，并用超純水蕩洗消解管3遍，將蕩洗液全部轉移至該50ml量瓶中，加超純水稀釋并定容，標記為S1。用刻度吸管移取S1溶液10ml至50ml量瓶中，以超純水稀釋定容，過濾，作為供試品溶液。同法制備樣品空白。

2.結果與分析

2.1 線性及方法靈敏度

在選定的實驗條件下測定混合標準溶液系列，得到8種金屬元素的標準曲線，線性回歸方程及相關系數如表4所示。取超純水連續測定11次，以各元素雜質濃度值的3倍標準差作為檢出限，以各元素雜質濃度值的10倍標準差作為定量限。具體計算公式為檢出限LOD=3σ，定量限LOQ=10σ，其中σ為超純水連續測定11次所得元素雜質濃度值的標準偏差。分別計算檢出限和定量限。

2.2專屬性試驗

取超純水進樣分析，考察各元素濃度是否低于各元素定量限濃度。結果如表5所示：

結果顯示，空白溶液中釩、鎳、砷、鎘、錫、銻元素雜質濃度為0，鈷、鉛元素雜質濃度均小于其定量限濃度，符合專屬性要求。

2.3方法準確度測定結果

對空白試樣分別制備3份高、中、低濃度加標樣品，每個濃度平行配置三份，進行加標回收試驗，驗證方法準確度。經試驗證明，各元素的平均回收率在93.27%～104.6%，表明方法的準確度良好，數據見表6。

2.3重復性考察

按照“回收率溶液配制”項下“供試品100%限度加標”配制溶液，平行配制6份，注入電感耦合等離子體質譜儀中，記錄響應值，以含量測定值計算重復性。

各元素RSD均小于10%（n=6），表明方法的重復性良好。

2.4實際樣品檢測

按照1.2.4項下方法處理樣品三批次（批號：BX20012502、BX20012503、BX20012504），供試品溶液分別注入電感耦合等離子體質譜儀中，記錄鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫元素的響應值，用線性回歸方程計算最終含量，分別要求不得大于0.5mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg、0.5mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、600mg/kg，各批次樣品結果均小于限度值，試驗結果見表8。

3討論

本實驗采用微波消解樣品，采用ICPMS法測定了苯溴馬隆片中對鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫等八種元素含量，并進行專屬性、檢出限、定量限、線性、重復性、準確度等方法學考察，結果表明本方法回收率良好，靈敏度高，專屬性強，為苯溴馬隆片的元素雜質控制提供了可行的監測方法。

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