安羅替尼單藥多線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

翁潔 文芳 沈二棟 羅盤 謝王踢

【摘要】目的 觀察安羅替尼單藥多線治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性。方法 回顧性選取2018年6月至2018年12月本院收治的晚期非小細胞肺癌，均行安羅替尼單藥（12 mg·d-1，d1-14，休息7d，21d為一個周期）治療，直至疾病進展（PD）或不良反應不可耐受。觀察患者的總有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良事件發生率（AEs）、無進展生存期（PFS）。結果 共納入30例患者，所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30），中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個月;最常見的Ⅲ～Ⅳ級不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），其次為Ⅰ-Ⅱ級不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。結論 安羅替尼單藥多線治療晚期非小細胞肺癌具有一定的療效，不良反應可控，值得臨床推廣。

【關鍵詞】安羅替尼;晚期非小細胞肺癌;多線治療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標志碼] A

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of multi-line treatment ofadvanced non-small cell lung cancer with anlotinib. Methods From June 2018 to December 2018， we retrospectively selected advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） in our hospital. All patients were treated with anlotinib （12 mg d-1， d1-14， rest for 7 days， 21 days as a cycle） until disease progression （PD） or intolerable adverse reactions. The total effective rate （ORR）， disease control rate （DCR）， incidence of adverse events （AEs） and progression-free survival （PFS） were observed. Results A total of 30 patients were enrolled， ORR was 33.3% （5/30）， DCR was 76.7% （23/30）， median PFS was 3.8 （95% CI： 3.3-4.3） months; the most common adverse events were hypertension， 16.67% （5/30）， followed by grade I-II adverse events， mainly hypertension， hand-foot syndrome and diarrhea.Conclusion Anlotinib single-drug multi-line therapy for advanced non-small cell lung cancer has a certain efficacy， adverse reactions can be controlled， and it is worthy of clinical promotion.

Keywords： anlotinib;advanced non-small cell lung cancer; multi-line therapy

肺癌是全世界最常見的呼吸系統惡性腫瘤之一，每年全世界范圍內新發肺癌患者210萬人，約有180萬人死于肺癌，大部分患者一經確診已為晚期，治療難度非常大。晚期肺癌主要以化療、靶向治療、免疫治療、姑息性放療為主，大多數患者可以取得不同程度的緩解，但是復發率較高。如何進一步提高晚期肺癌的療效并同時降低治療相關毒副反應是目前的研究方向與熱點，尤其對于沒有遺傳基因突變的晚期肺癌患者，抗血管生成靶向治療是目前臨床研究的熱點之一，安羅替尼（anlotinib）作為我國自主研發的新型小分子抗血管生成靶向藥物，具有多靶點抗腫瘤生成活性及口服給藥方便等特點，已在三線治療晚期肺癌中顯示出良好療效。本研究旨在探索安羅替尼單藥多線治療晚期非小細胞肺癌中的療效及安全性，為國人晚期非小細胞肺癌的治療提供了一定的臨床依據，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1一般資料

選擇本院腫瘤科2018年6月1日至2018年12月31日收治的晚期肺癌患者30例。年齡47-78歲，中位年齡65.7歲;男19例，女11例;腺癌17例，鱗癌13例。均經病理及細胞學檢查明確為晚期非小細胞肺癌患者?？ㄊ显u分（KPS評分）≥60分，具有CT或MRI可測量的客觀病灶，血常規、血生化及ECG基本正常，預計生存期3個月，無嚴重的基礎疾病者（包括高血壓及糖尿病未控，有出血傾向或正接受抗凝治療者），自愿接受安羅替尼治療，所有患者病例資料完整。按照患者治療情況分別分為一線治療組、二線治療組和三線治療組（包含三線及三線以上治療患者），一線治療組患者拒絕行免疫治療，對于二線及三線治療組中既往有EGFR基因突變的患者均再次行基因檢測，未見敏感基因突變?；颊咭话闱闆r詳見表1。

1.2治療方法

本研究納入的所有患者治療前均被告知目前標準治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。所有患者均給予安羅替尼12 mg ·d-1（生產廠家：正大天晴藥業集團制藥，批號：國藥準字H20180002，規格：12mg×7片，po，第1日至第14日，21 d為1個周期），直到疾病進展或出現不可耐受的不良反應。如首次出現Ⅲ～Ⅳ級安羅替尼相關不良事件，則安羅替尼減量至每日10 mg，如再次出現Ⅲ～Ⅳ級安羅替尼相關不良事件，則安羅替尼減量至每日8 mg。

1.3觀察指標

本研究的主要觀察指標為無進展生存期（PFS），次要觀察指標為總緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及不良反應。

1.4評定標準

療效評價參照RECIST 1.1版，其中療效評價包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）; ORR= （CR+PR）/總例數×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%，每2個周期治療后復查頭部MRI及頸胸腹部CT進行療效評價。不良反應參照國家癌癥研究所（NCI）指定的CTCAE 4.0版關于不良反應的評價標準。我科為國家臨床藥物試驗基地之一，患者數據根據我科登記隨訪系統進行統計。所有患者采用返院復查或電話方式隨訪。

1.5統計學分析

所有數據采用 SPSS19.0分析處理，其中計數資料用百分比進行描述。

2 結 果

2.1治療完成情況

本研究共納入30例晚期非小細胞肺癌患者，均完成2周期安羅替尼靶向治療，一線治療組14例，二線治療組8例，三線治療組8例。

2.2近期療效

30例患者均可以評估近期療效，所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30）;其中一線治療組ORR為35.71%（5/14），DCR分別為85.7%（12/14）;二線治療組ORR為25.00%（2/8），DCR分別為62.5%（5/8）;三線治療組ORR為37.50%（3/8），DCR分別為75.0%（6/8）。

2.3遠期療效

所有患者隨訪至2019年4月，30例患者的中位隨訪時間7.8（4-9）個月。所有患者中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個月;一線治療組中位PFS 為4.0（95% CI：3.3～4.7）個月;二線治療組中位PFS 為3.8（95% CI：2.8～4.8）個月;三線治療組中位PFS 為3.5（95% CI：2.6～4.3）個月。

2.4不良事件及安全性分析

最常見的Ⅲ～Ⅳ級不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），經降血壓治療后血壓控制良好;其次為Ⅰ-Ⅱ級不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。

3討 論

肺癌是我國發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，主要為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），其發病率約占整個肺癌的80%，其中肺腺癌為NSCLC最常見的病理類型，其發病率約占NSCLC的50-60%左右。絡氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑、ROS1抑制劑、BRAF抑制劑及PD-L1單抗目前分別推薦為攜帶EGFR突變、ALK重排、ROS1突變、BRAF突變及PD-L1陽性復發或轉移性晚期NSCLC患者的最佳治療選擇。對于大多數沒有遺傳基因突變的NSCLC患者，一線標準治療首選免疫治療、含鉑雙藥化療聯合或不聯合貝伐單抗。然而，免疫治療在中國價格昂貴，極大地限制了其臨床應用;接受化療的大多數患者經歷一線治療后6個月內會出現疾病進展，二線治療包括培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱等化療藥物，二線治療進展后目前尚無標準治療方案，治療療效欠佳且毒副反應較大。

安羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGFR），血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGF-R）和纖維生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等多種靶點，通過與靶點特異性結合阻斷腫瘤組織形成，盡量降低對正常組織的損傷。目前，中國的一項安羅替尼三線治療晚期肺癌的Ⅱ期臨床試驗報道，共納入117例晚期肺癌患者，分別行安羅替尼及安慰劑治療，結果顯示兩組的中位PFS分別為4.8個月、1.2個月，其中安羅替尼組Ⅲ-Ⅳ級不良反應發生率為21.67%，提示安羅替尼三線治療晚期肺癌安全有效。另外國內一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，安羅替尼治療晚期NSCLC能明顯改善患者的生活質量。

本研究結果顯示，安羅替尼為主的方案多線治療晚期非小細胞肺癌顯示出一定的療效。所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30），中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個月，中位PFS稍低于既往研究報道，考慮與本研究樣本量較少有關，結果尚待進一步研究證實。

安羅替尼常見的不良反應包括高血壓、手足綜合征、腹瀉等，本研究中最常見的Ⅲ～Ⅳ級不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），其次為Ⅰ-Ⅱ級不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。結果顯示聯合治療的不良反應總體可控。

綜上所述，安羅替尼為主的方案多線治療晚期非小細胞肺癌能提高患者的DCR，延長患者的中位PFS;另外，安羅替尼的不良反應可控，值得臨床推廣。然而本研究樣本較少，結論的可靠性還有待于前瞻性的多中心隨機對照研究進一步證實。

參考文獻

[1] Bray， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2018，，68（6）：394-424.

[2] Liu S， Zhan Y， Luo J， et al. Roles of exosomes in the carcinogenesis and clinical therapy of non-small cell lung cancer[J]. Biomed Pharmacother. 2018， 111：338-346.

[3] Han B， Li K， Zhao Y， et al. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： a multicentre， randomised phase II trial （ALTER0302）[J]. Br J Cancer. 2018， 118（5）：654-661.

[4] Gu XY， Zheng RS， Sun KX， et al. Incidence and mortality of cervical cancer in China， 2014[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2018， 40（4）：241-246.

[5] Stinchcombe TE. Unmet needs in squamous cell carcinoma of the lung： potential role for immunotherapy[J]. Med Oncol. 2014， 31（5）：960.

[6] Wang S， Cang S， Liu D. Third-generation inhibitors targeting EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer[J]. J Hematol Oncol. 2016， 9：34.

[7] Wu J， Savooji J， Liu D. Second- and third-generation ALK inhibitors for non-small cell lung cancer[J]. J Hematol Oncol. 2016， 9：19.

[8] Lim SM， Kim HR， Lee JS， et al. Open-label， multicenter， phase II study of ceritinib in patients with non-small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement[J]. J Clin Oncol. 2017， 35（23）：2613-2618.

[9] Planchard D， Smit EF， Groen HJM， et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF（V600E）-mutant metastatic non-small-cell lung cancer： an openlabel， phase 2 trial[J]. Lancet Oncol. 2016， 17（7）：984-993.

[10]Reck M， Rodriguez Abreu D， Robinson AG， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD L1 positive non small cell lung cancer[J]. N Engl J Med. 2016， 375（19）：1823-1833.

[11]Langer CJ， Gadgeel SM， Borghaei H， et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced， non squamous non small cell lung cancer： a randomised， phase 2 cohort of the open label KEYNOTE 021 study[J]. Lancet Oncol. 2016， 17（11）：1497-1508.

[12]Mok TSK， Wu YL， Kudaba I， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated， PD-L1-expressing， locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer （Keynote-042）： a randomized open-label， controlled， phase 3 trial[J]. Lancet， 2019， 393（10183）：1819-1830.

[13] Xiao HQ， Tian RH， Zhang ZH， et al. Efficacy of pemetrexed plus platinum doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced nonsquamous non-small-cell-lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Onco Targets Ther. 2016， 9：1471–1476.

[14] Genova C， Rijavec E， Truini A， et al. Pemetrexed for the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Pharmacother. 2013， 14（11）：1545–1558.

[15] Ettinger DS， Akerley W， Borghaei H， et al. Non-small cell lung cancer[J]. J National Compr Cancer Netw. 2012， 10（10）：1236–1271.

[16] Sun Y， Niu W， Du F， et al. Safety， pharmacokinetics， and antitumor properties of anlotinib， an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor， in patients with advanced refractory solid tumors[J]. J Hematol Oncol. 2016， 9（1）：105-112.

[17] Lin B， Song X， Yang D， et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， PDGFRβ and FGFR1[J]. Gene. 2018， 654：77-86.

[18] Si X， Zhang L， Wang H， et al. Quality of life results from a randomized， double-blinded， placebo-controlled， multi-center phase III trial of anlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer. 2018， 122：32-37.

[作者簡介] 翁潔，1976年.9，女，漢，湖南省岳陽市，碩士研究生，主任醫師，研究方向：胸部腫瘤治療，