孕期低維生素D水平與妊娠并發(fā)癥關聯(lián)及其機制研究進展

溫曉蘭 黃波

【摘要】維生素D是調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝及維持機體骨骼健康的重要營養(yǎng)素，人體維生素D缺乏問題在全球范圍內(nèi)廣泛存在，典型人群為孕婦;妊娠合并維生素D缺乏的病例在婦產(chǎn)科較為常見。近年來，隨著社會的不斷發(fā)展，人們的生存環(huán)境與生活習性也在不斷發(fā)生變化，這些因素導致妊娠合并維生素D缺乏的人群基數(shù)不斷增長。本文對孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的相關性及機制作綜述，為維生素D的臨床應用提供參考依據(jù)。

【關鍵詞】孕期;維生素D;妊娠并發(fā)癥;機制

基金項目：廣西重點研發(fā)計劃（桂科2018AB62004）

維生素D是一類脂溶性類固醇衍生物，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進骨骼生長、調(diào)控細胞生長分化和免疫反應等生理功能。維生素D缺乏可導致齲齒、骨質(zhì)軟化或疏松癥等。妊娠期是婦女特殊的生理狀態(tài)，對維生素D可能有更高的需求。研究表明，孕期維生素D缺乏與多種妊娠并發(fā)癥和不良出生結局密切相關，但其機制尚未明確。本文就孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的相關性及機制作綜述，為維生素D的臨床應用提供依據(jù)。

1.孕期低維生素D水平與子癇前期

子癇前期（PE）是在妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓（140/90 mmHg）、蛋白尿（300 mg/24h）和過度全身炎癥的妊娠并發(fā)癥，圍生期母嬰發(fā)病率和死亡率的主要因素[3]。維生素D作為免疫調(diào)節(jié)劑，可影響免疫細胞的分化和增殖、白細胞介素的表達。PE患者血漿維生素D低水平與白介素6（IL 6）水平呈負相關，可能是維生素D通過介導p38磷酸腺苷激酶的去磷酸化和失活抑制IL-6產(chǎn)生，進而導致Treg / Th17細胞比例失衡引起子癇前期的發(fā)生。

妊娠期間維生素D缺乏可能是通過增加子癇前期患者的單碳代謝中同型半胱氨酸的產(chǎn)生而增加氧化應激，進而改變脂肪酸代謝，最終影響促炎omega-6代謝通路是子癇前期的胎盤炎癥和內(nèi)皮功能障礙的可能機制。滋養(yǎng)層細胞作為胎盤的主要成分，其侵襲性不足是PE突出的病理特征之一。維生素D缺乏可能通過調(diào)節(jié)HLA靶基因的表達導致滋養(yǎng)層細胞侵襲減弱，促進子癇前期的發(fā)生。早期胎盤發(fā)育中，維生素D作為S1PR2和滋養(yǎng)層功能的調(diào)節(jié)因子，維生素D可能是通過調(diào)節(jié)S1P信號通路來減弱S1P對滋養(yǎng)細胞遷移的抑制作用，認為維生素D缺乏可能會導致滋養(yǎng)層侵襲受損。

2 孕期低維生素D水平與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿?。℅DM）指孕前糖耐量正常、妊娠后首次發(fā)生的糖代謝異常。全球范圍內(nèi)GDM患病率為13.2%，我國則為14.8%。妊娠期糖尿病孕婦長期處于高糖環(huán)境下其機體免疫力及抵抗力會下降;其胎兒長期生活在高血糖環(huán)境中易引起生長受限、巨大兒等問題。GDM是多種因素導致的疾病，可能與胰島β細胞功能缺陷， 不能分泌足夠的胰島素來維持正常的糖代謝水平有關。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可顯著增加GDM的風險。

妊娠期胎盤可產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，包括白細胞介素-6 （IL-6）、纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1）和脂聯(lián)素等。IL-6被認為是介導低度慢性炎癥與胰島素抵抗的炎性細胞因子。在GDM胎盤組織的滋養(yǎng)層細胞加入25（OH）D后，CYP27B1和VDR蛋白表達上調(diào)，IL-6分泌減少，因此維生素D在GDM患者滋養(yǎng)層的胎母界面具有抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)GDM組血清維生素D水平明顯降低，且炎癥因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平顯著高于正常對照組。

妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗（IR）且胰島素分泌相對不足可導致GDM。IR產(chǎn)生的原因尚未明確，可能與維生素D缺乏有關。維生素D通過與胰島β細胞上的VDR和維生素D依賴性鈣結合蛋白結合，從而增加胰島素敏感性，刺激胰島素受體表達。

3 孕期低維生素D水平與先兆流產(chǎn)

先兆流產(chǎn)是臨床常見的妊娠疾病，其發(fā)病率約為20%，其中約有35%會發(fā)展為難免流產(chǎn)或復發(fā)性流產(chǎn)。近年有研究認為母-胎免疫耐受異常與復發(fā)性流產(chǎn)密切相關，T細胞活化在免疫反應中發(fā)揮關鍵性作用。研究者發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)組與對照組相比，其蛻膜組織中25（OH） D濃度及VDR表達降低、TGF-β顯著降低、IL-17、IL-23顯著升高，并認為低25（OH） D使母胎界面IL-17/IL-23軸失調(diào)進而促進復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生。維生素D可以調(diào)節(jié)樹突狀細胞的分化，間接抑制Th17細胞的增殖。維生素D還可以抑制Th17特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸孤兒受體gt （RORgt）和IL-23R，從而抑制Th17細胞的生成。此外，維生素D可以抑制IL-17極化細胞因子比如IL-2、IL-6的分泌，從而抑制Th17細胞的作用，增強Treg細胞的數(shù)量和功能。此外，維生素D可能是通過下調(diào)Toll樣受體4和Janus家族激酶1 / STAT3信號轉(zhuǎn)導在Treg和Th17細胞之間發(fā)揮平衡作用，影響復發(fā)性流產(chǎn)風險。

維生素D缺乏與復發(fā)性流產(chǎn)有關的可能機制是代謝酶的異常表達。子宮內(nèi)的維生素D水平可能由于CYP27B1表達的減少而降低，從而導致活性維生素D水平降低，同時CYP24A1表達增加導致活性維生素D的降解增加。CYP2R1 rs12794714的AG和GG基因型與復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病顯著相關，提示CYP2R1基因多態(tài)性可能是復發(fā)性流產(chǎn)的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)rs222857 CC基因型的頻率在復發(fā)性流產(chǎn)組與對照組相比分布有差異。VDR基因rs2228570和rs7975232變異與復發(fā)性流產(chǎn)有顯著相關性， VDR rs2228570多態(tài)性后也降低了VDR蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。

4 孕期低維生素D水平與細菌性陰道病

細菌性陰道病（BV）是育齡期婦女最常見的陰道感染性疾病，可增加孕婦自然流產(chǎn)、胎膜早破甚至早產(chǎn)等風險，但其發(fā)病機制尚不明確。因孕期孕婦抵抗力偏低，極易產(chǎn)生細菌性陰道病，陰道壁中黏膜免疫系統(tǒng)是機體免疫重要的組成部分，是機體抗感染的第一道屏障。巨噬細胞、樹突狀細胞和活性T細胞在內(nèi)的免疫細胞通過表達VDR，對維生素D產(chǎn)生應答。流行病學研究發(fā)現(xiàn)VD低水平與各種黏膜免疫感染相關的疾病包括上呼吸道感染、感染性休克、炎癥性腸病等存在一定的相關性，據(jù)此認為維生素D缺乏可能與生殖道黏膜免疫存在關聯(lián)。在炎癥過程中，維生素D可以通過阻斷 NF-κB，下調(diào)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子誘導的細胞凋亡，從而維持黏膜屏障的完整性。在BV的孕婦中，維生素D水平降低，并與IL-6成反比關系，這提示了妊娠期維生素D在BV患者中具有明顯的抗炎作用。關于維生素D與BV的關系，對維生素D在女性生殖道黏膜的作用有更進一步地研究。

小結與展望

維生素D缺乏是普遍性的公共健康衛(wèi)生問題，其與包括不良妊娠結局在內(nèi)等多種疾病的發(fā)生密切相關，但目前其機制尚不明確。隨著對維生素D受體（VDR）及維生素D活化酶的認識，維生素D的非經(jīng)典作用譬如免疫調(diào)節(jié)、保護血管、抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用、促進分泌胰島素及B細胞合成等越來越受到學者們的關注。目前維生素D通過參與調(diào)控多種免疫細胞功能從而介導多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展的證據(jù)仍有限，仍需要做深入研究。此外，有研究表明維持骨骼健康的維生素D劑量不足以調(diào)控免疫反應，提示維生素D的應用仍有待精準界定并關注過量使用可能產(chǎn)生的中毒。

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