從胚胎發(fā)育角度攻破腫瘤難題

張晨

引言

在全球180多個(gè)國(guó)家和地區(qū)中，中國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率位居中等偏上水平，但部分惡性的腫瘤如胃癌、肝癌和食管癌等發(fā)病死亡率約占全球一半，從總體的形勢(shì)來看，近十年來包括中國(guó)在內(nèi)全球絕大多數(shù)國(guó)家死亡率呈緩慢下降趨勢(shì)。另外，由于我國(guó)人口老齡化加劇，而惡性腫瘤發(fā)病率隨年齡增加而上升，所以早診早治工作以及腫瘤科普篩查工作迫切需要加強(qiáng)。

從細(xì)胞的水平上看，癌的發(fā)生是極偶然的事件。但從從遺傳上看，癌都是由一個(gè)細(xì)胞發(fā)展而來，由一個(gè)失去了增殖控制的細(xì)胞發(fā)展而來[2]。癌變的細(xì)胞系越來越不受體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的控制，并逐漸向正常組織侵染。

在近半個(gè)世紀(jì)以來獲得了較為深入的進(jìn)展，累積了大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和臨床研究資料。從發(fā)育生物學(xué)角度認(rèn)識(shí)腫瘤為我們對(duì)生命和腫瘤的詮釋展示了另一視角[1]。

從發(fā)育生物學(xué)的角度對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展的認(rèn)識(shí)關(guān)于腫瘤發(fā)生眾說紛紜，但是大家都普遍認(rèn)為腫瘤是正常細(xì)胞在內(nèi)外環(huán)境因子的作用下基因發(fā)生突變或基因表達(dá)異常后逐漸演變而形成的生長(zhǎng)失控的異常細(xì)胞集合體。上世紀(jì)就有著名學(xué)家等提出了“腫瘤是一個(gè)發(fā)育生物學(xué)問題”的理論[4]。腫瘤細(xì)胞亦來自于體細(xì)胞，表明腫瘤細(xì)胞與胚胎細(xì)胞具有相同的全部基因組，其惡性生物學(xué)的行為歸結(jié)為幾種額外能力的獲得，即對(duì)生長(zhǎng)的信號(hào)敏感、自身產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)信號(hào)、逃逸凋亡、持續(xù)血管的再生能力、無限的自我增殖，以及對(duì)周圍組織的轉(zhuǎn)移。因此，有人認(rèn)為腫瘤的最終攻克將很大程度上基于其發(fā)育生物學(xué)分子機(jī)制的闡明[5]。

現(xiàn)代發(fā)育理論認(rèn)為，細(xì)胞總是沿著特定的路線進(jìn)行分化，這種細(xì)胞作出的發(fā)育選擇又叫細(xì)胞確定。在生物發(fā)育的早期階段，細(xì)胞經(jīng)歷了由全能細(xì)胞發(fā)育成多能細(xì)胞后就只能向?qū)Ｄ芨杉?xì)胞分化[3]。在此過程中，細(xì)胞內(nèi)外各種因素決定著細(xì)胞分化前途。腫瘤干細(xì)胞的理論以及其應(yīng)用腫瘤的去分化起源。腫瘤的淋巴細(xì)胞起源一直是有矛盾的，然而隨著細(xì)胞研究的深入，越來越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了腫瘤起源于淋巴細(xì)胞的觀點(diǎn)[3]。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中存在一種能自我史新和增殖產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞群體。

一些學(xué)者提出腫瘤的胚胎性起源以后，早期胚胎細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的相似性及比較性研究日益受到了人們的關(guān)注[5]。許多研究結(jié)果表明，許多腫瘤相關(guān)基因?qū)?xì)胞正常發(fā)育、分化有一定影響。

在最新的研究顯示，腫瘤的發(fā)生大致可以總結(jié)為三個(gè)原因，一是基因改變，二是基因外機(jī)制，三是由于基因與基因外機(jī)制結(jié)合。基因機(jī)制重點(diǎn)在于癌變是由于基因本身發(fā)生了改變，即由于外來致癌因素，引起細(xì)胞基因改變，或外來基因整合到受體細(xì)胞基因中，引起染色體畸變或細(xì)胞基因改變等等導(dǎo)致癌變。

近些年的研究發(fā)現(xiàn)胚胎細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞增殖分化的信號(hào)通都有Wnt基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Norch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等等。通過基因的表達(dá)，使得細(xì)胞周圍環(huán)境的蛋白濃度發(fā)生變化，建立了各種生長(zhǎng)因子的濃度梯度。生長(zhǎng)因子里有起促進(jìn)作用的，也有抑制的。在這個(gè)過程中，若有哪個(gè)環(huán)節(jié)出問題，都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

Nodal 參與了所有脊椎動(dòng)物的早期胚胎發(fā)育過程，在內(nèi)和中胚層形成、左右軸建立、內(nèi)臟器官定位和不對(duì)稱發(fā)育中都起到重要的調(diào)節(jié)作用。通過實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)小鼠的左右軸發(fā)育模式與 Nodal 在左側(cè)板中胚層的局部高表達(dá)有關(guān)。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受到Nodal 的空間不對(duì)稱分布信號(hào)調(diào)控，即左側(cè)由存 Noggin、Chordin 等BMP阻斷分子，而右側(cè)板中胚層 Nodal 的表達(dá)受到BMP蛋白的抑制，Nodal活性和狀態(tài)得以維持。此外，Nodal 與 Notch、wnt/β-catenin 等信號(hào)通路間的交流在中胚層的發(fā)育、定型中也起到至關(guān)重要發(fā)育作用[4]。一些人等對(duì)Activin/Nodal 和 BMP 進(jìn)行研究并且他們發(fā)現(xiàn)其對(duì)人胚胎干細(xì)胞向前腦模型的發(fā)育具有重要作用，進(jìn)一步證實(shí)抑制該信號(hào)通路會(huì)下調(diào)眼區(qū)基因的表達(dá)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Nodal 在惡性腫瘤如黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌等中的表達(dá)顯著增加，通過對(duì)黑色素瘤患者臨床資料的研究發(fā)現(xiàn)，某個(gè)蛋白在正常皮膚和低侵襲性黑素瘤中呈不表達(dá)或低表達(dá)狀態(tài)，而在大多數(shù)的侵襲性黑色素瘤樣本中高表達(dá) Nodal 促進(jìn)黑色素瘤惡性表型可能與其誘導(dǎo)腫瘤血管生成擬態(tài)有關(guān)[4]。Nodal 在乳腺癌細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在正常乳腺細(xì)胞中不表達(dá)。著名學(xué)者 等發(fā)現(xiàn) Nodal 通過上調(diào)乳腺癌細(xì)胞的促血管生成因子的表達(dá)和分泌，有助于乳腺癌誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移[4]。我們發(fā)現(xiàn)通過敲除或者藥物抑制的方法處理胰腺腫瘤的干細(xì)胞的Nodal/Activin 受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤發(fā)生的進(jìn)程明顯減弱并且降低自我更新能力。

任何一種疾病的發(fā)生，都是自身因素與環(huán)境因素改變所引起的。通過改變基因表達(dá)譜來改變分子表型，近而影響功能表型。腫瘤的發(fā)生也不例外，由于分子表型改變導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但是通過上述的分析，我們能夠很好發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生與胚胎發(fā)育的關(guān)系。隨著分子生物學(xué)的和分子胚胎學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，尤其是原癌基因和腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)也使得人們認(rèn)識(shí)到腫瘤形成與胚胎發(fā)育間的聯(lián)系，從而使得腫瘤學(xué)與發(fā)育生物學(xué)。腫瘤干細(xì)胞自我更新，作為抗腫瘤藥物研發(fā)的靶點(diǎn)有望成為一個(gè)有效的臨床治療策略。

隨著時(shí)代的發(fā)展，我們對(duì)傳染性疾病已經(jīng)能很好的控制，但是對(duì)于那些慢性非傳染性疾病尤其是腫瘤的發(fā)生，我們卻沒有很好的對(duì)策。從胚胎發(fā)育的角度，會(huì)幫助人類更好的解決腫瘤難題。

參考文獻(xiàn)

[1]醫(yī)學(xué)發(fā)育生物學(xué)（第四版）劉厚奇，第二十二章 胚胎發(fā)育與腫瘤的發(fā)生

[2]Wnt/β-catenin信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生中作用及其機(jī)制的初步研究.王啟明.四川大學(xué)2006-04-22

[3]小鼠早期胚胎與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)下的相互作用.蔣莎莎; 譚春路;張浩;羅峰;李可洲.華西醫(yī)學(xué)2016-09-14 18：45

[4]腫瘤，一個(gè)發(fā)育生物學(xué)問題.馬芳;王智彪.生命科學(xué)2005-10-15

[5]淺析腫瘤胚胎性起源假說.王煥英; 王智彪; 姚珍薇; 周立醫(yī)學(xué)與哲學(xué)2004-04-08