2020年版GCP實施后可疑且非預期嚴重不良反應報告分析*

王 靜，杜 彪，汪華蓉

（重慶大學附屬三峽醫院藥學部，重慶404000）

可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）是藥物臨床試驗中安全性信息的重要組成部分。國家相關部門近年來發布了系列臨床試驗法律法規，逐步優化了報告流程，明確了報告要求[1]。2020年版《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）于2020年7月1日起施行，增加了SUSAR的定義[2]，明確為臨床表現的性質和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的藥品說明書或產品特性摘要等已有資料信息的SUSAR。第四十八條新增：“申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會”。2020年7月至10月收到1 323份SUSAR報告，數量遠高于2016年至2017年接收的299份[3]，SUSAR數量的驟增對藥物臨床試驗機構辦公室、藥物臨床試驗倫理委員會、研究者提出了嚴峻挑戰。本研究中分析了2020年7月至10月臨床試驗機構收到的SUSAR報告，從藥物臨床試驗機構層面分析和掌握現狀，為高質、高效處理SUSAR報告和降低受試者風險提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2020年7月至10月由申辦者報告至藥物臨床試驗機構辦公室的1 323份SUSAR報告，其中涉及本院受試者3份，非本院受試者1 320份；涵蓋的專業與科室包括腫瘤專業1 080份，內分泌專業233份，肝炎專業4份，神經內科5份，消化內科1份。

1.2 方法

回顧性分析1 323份SUSAR個例報告，從試驗項目分期、試驗用藥物的注冊分類、事件轉歸情況、事件性質（類別）等因素進行統計與分析。將SUSAR事件的結果／轉歸分為6類狀態：痊愈、好轉／緩解、未好轉／未緩解／持續、痊愈伴后遺癥、致死、未知[4]。

2 結果

2.1 在試驗項目分期中的分布

1 323份SUSAR報告中，發生于Ⅱ期藥物臨床試驗項目245份(18.52%)，Ⅲ期藥物臨床試驗項目1 078份(81.48%)。Ⅲ期臨床試驗中的SUSAR報告份數遠高于Ⅱ期臨床試驗。

2.2 試驗用藥物的注冊分類及轉歸情況分布

1 323份SUSAR個例報告中，試驗用藥物的注冊分類共6大類別，化學藥品1類54份（4.08%），化學藥品5類9份（0.68%），生物制品1類1 212份（91.61%），生物制品2類43份（3.25%），生 物 制 品7類2份（0.15%），生物制品9類3份（0.23%）。可見，生物制品占比遠高于化學藥品，且生物制品1類與化學藥品1類顯著高于同類別其他藥品。詳見表1。

表1 SUSAR試驗用藥物的注冊分類與轉歸情況分布[份（%）]Tab.1 Distribution of registration classification and outcomes of trial drugs in SUSAR reports[n（%）]

分析6種轉歸情況，結局為未好轉／未緩解／持續與致死的SUSAR試驗用藥物中，化學藥品1類共35份（64.81%），生物制品1類共551份（45.46%），生物制品2類18份（41.86%）；生物制品2類總份數雖遠低于1類，但未好轉／未緩解／持續率與致死率差異不明顯；結局為致死的SUSAR試驗用藥物中，生物制品1類148份（12.21%），生物制品2類4份（9.30%），化學藥品5類1份（11.11%）。詳見表1。轉歸為致死事件中的主要原因有肺炎、肺部感染、醫院獲得性肺炎、消化道出血、心肌梗死、發熱、多器官衰竭。

2.3 性質（類別）分布

SUSAR的性質分為致死或危及生命、非致死或危及生命[5]。分析結果顯示，致死或危及生命的SUSAR 272份（20.56%），非致死或危及生命的SUSAR 1 051份（79.44%）。272份致死或危及生命的SUSAR報告中，事件名稱描述率較高的依次為不明原因死亡、心肌梗死、上消化道出血、心臟停搏、脂肪酶增高。詳見表2。

表2 SUSAR的性質（類別）分布（份）Tab.2 Distribution of nature（category）of trial drugs in SUSAR reports（n）

3 討論

Ⅲ期臨床試驗中的SUSAR報告份數高于Ⅱ期臨床試驗，分析原因可能為：1）臨床試驗機構總體Ⅲ期在研項目數量多于Ⅱ期，基數低；2）當臨床試驗進行到Ⅲ期時，申辦者常會探索試驗用藥物在多個適應證中的安全性和有效性，往往對同一藥物會同時發起多項臨床試驗，故在同一時間段、同一個試驗用藥物的試驗項目數量會高于Ⅱ期；3）Ⅱ期臨床試驗整體設計入組的受試者樣本量較低。以上因素均使Ⅱ期臨床試驗階段暴露人群有限，故發現和獲知的SUSAR較少。藥品不良反應(ADR)是客觀存在的，從Ⅲ期臨床試驗中SUSAR份數也能體現，故不能因為Ⅱ期臨床試驗的SUSAR數量少就降低關注度，反而在早期階段應更加予以重視。

全部在研藥物臨床試驗項目中，生物制品類與化學藥品類項目數量比例為4∶3，結合藥品注冊分類分析結果，生物制品的SUSAR報告份數顯著高于化學藥品，分析原因可能為，該院大部分生物制品為抗腫瘤藥物，受試者常有復雜的合并疾病，預期生存時間較其他疾病短，故出現SUSAR的概率高；另一方面，生物制品的劑型、給藥途徑、成分復雜等自身特點決定了其可能導致的過敏反應、輸液反應等ADR高于化學藥品。

由于1類創新藥為國內外均未上市的藥品，臨床前研究資料、臨床試驗數據有限，試驗暴露人群極少，故生物制品1類與化學藥品1類的SUSAR報告份數和發生率均顯著高于同類的其他注冊類別。對于生物制品1類，其SUSAR報告總份數、致死率、未好轉／未緩解／持續率與致死率均處于首位，故生物制品1類應作為重點風險監控品種，且在試驗前的方案設計、風險控制措施制訂時應特別重視，需建立切實可行的早期風險預警機制。雖然化學藥品1類的數量低于生物制品1類，但其痊愈率與好轉／緩解率均低于生物制品1類，故為降低和避免受試者面臨的風險，應同樣將化學藥品1類納入重點監控品種。對于1類新藥的臨床試驗，建議將SUSAR報告中的轉歸為未好轉／未緩解／持續、致死信息，以及與試驗用藥物相關性級別作為風險信號，當出現此類信號時，研究者應予以重點審核，并評估對受試者的影響；同時建立追蹤機制，一方面追蹤SUSAR的進一步轉歸，另一方面重點追蹤對受試者的再次知情及相關受試者保護措施的執行情況。

加入人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）后，將吸引更多跨國企業和國外中小型企業到中國開展臨床試驗，其中不乏高風險的更具有挑戰性的試驗項目[6]。同時，由于我國藥物臨床試驗機構備案制的實施，新的藥物臨床試驗機構開展藥物臨床試驗的經驗較少，對GCP意識較薄弱[7]。因此，結合以上分析及本院經驗，為提高SUSAR審核的時效性和有效性，可在臨床試驗準備階段制訂良好的項目安全性監測計劃[8]，藥物臨床試驗機構有必要建立高風險品種風險預警機制[3]，制訂重點風險監控品種目錄，明確風險信號識別措施[9]。生物制品1類、化學藥品1類可列入重點風險監控品種目錄，在準備階段就應重點審核其風控計劃與措施是否可行和合理。研究者手冊是臨床試驗期間風險管理的重要工具，研究人員在啟動前需重點審閱[10]。在試驗中，可定期對收到的SUSAR進行匯總分析，將致死或危及生命發生率、痊愈與好轉率作為風險識別信號，定期更新重點風險監控品種目錄，把致死或危及生命發生率高的藥物、痊愈與好轉率低的品種納入重點風險監控品種目錄。倫理委員會擔負著保護受試者的重要職責，可結合匯總分析結果評估臨床研究的受益風險比，確保讓受試者獲得對等的信息，充分了解研究中某些可能的潛在傷害[11]。

提高試驗期間SUSAR快速報告的質量和完善藥物警戒體系還需著重考慮人員和方法規章因素，臨床試驗機構應確認相關措施是否被執行，以及受試者權益是否被妥善保護[12－13]。在整理SUSAR報告中發現，目前仍有部分申辦者未按規范要求進行SUSAR快速報告，存在報告不及時、漏報情況，故需進一步強調申辦者的主體責任，提高藥物臨床試驗期間SUSAR快速報告的質量[14]，同時藥物臨床試驗機構應培養專職、專業的工作人員，以促進對試驗安全信息的管理[15]。SUSAR是評價藥物安全性的重要數據來源，也是起草和撰寫藥品說明書安全性信息的重要依據[16]，第一時間及時掌握安全性信息，可避免因對已出現的風險識別過晚，讓受試者暴露于不必要的風險之中，故藥物臨床試驗機構有必要建立一定的懲罰機制，督促申辦者及時、規范報告，保障受試者安全。