五苓散加味聯(lián)合水飛薊賓對痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者肝功能、血脂和Th17/Treg平衡狀態(tài)的影響*

張圣江 周 楊 柯淑紅 劉亞琪

1.海南省儋州市中醫(yī)醫(yī)院 (海南 儋州，571700) 2.武漢市第一醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥大學

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理變化是肝細胞脂質聚集和肝細胞脂肪變性[1]。隨著高糖高脂飲食攝入的增加，NAFLD成為繼病毒性肝炎導致肝病的主要原因。NAFLD可導致非酒精性脂肪性肝炎，近50%非酒精性脂肪性肝炎逐漸發(fā)展為纖維化，15%發(fā)展為肝硬化。隨著病毒性肝炎的疫苗接種，NAFLD成為肝纖維化和肝硬化的主要原因[2]。目前，西醫(yī)治療主要采用控制體質量、合理飲食、降低血、護肝等，但療效不甚滿意[3]。秉承辨證論治原則的中醫(yī)藥在治療NAFLD中作用重要。本研究對94例痰瘀互結型NAFLD患者進行分析，探討五苓散加味聯(lián)合水飛薊賓對肝功能、血脂和輔助性T細胞17(Th17)/調節(jié)性T細胞(Treg)平衡狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年6月94例痰瘀互結型NAFLD患者進行研究，隨機分為兩組，研究組、對照組各47例。研究組男性30例，女性17例；年齡24～49歲，平均年齡(39.52±6.74)歲；病程3～12年，平均病程(7.42±0.59)年；體質量指數(BMI)24.3～30.1 kg/m2，平均BMI(28.84±3.02)kg/m2；合并高血壓12例，合并高尿酸血癥10例。對照組男性27例，女性20例；年齡21～53歲，平均年齡(39.97±6.63)歲；病程2～10年，平均病程(7.39±0.61)年；BMI 24.8～30.5 kg/m2，平均BMI(28.74±3.06)kg/m2；合并高血壓14例，合并高尿酸血癥11例。兩組NAFLD患者一般資料差異不顯著(P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷符合《非酒精性脂肪肝病診療指南》的診斷標準[4]。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中痰瘀互結型的診斷標準[5]。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①符合以上診斷標準；②丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)>正常值的2倍；③近1個月未使用影響肝臟代謝藥物；④無飲酒史或飲酒的乙醇量男性<140 g/周，女性<70 g/周；⑤患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①伴有糖尿病或腎病；②伴有病毒性、自身免疫性或藥物性肝病；③肌酐>130 μmol/L，血小板計數<80×109/L。

1.4 治療方法 兩組患者均予：①控制飲食，減少飽和脂肪酸，提高不飽和脂肪酸比例。②合理運動，加強中等強度以上的抗阻運動，40 min/d。③健康宣教，告知NAFLD的危害，發(fā)放與膳食、運動相關的資料，每周1次電話隨訪。對照組患者采用口服維生素E膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H33020187，規(guī)格：100 mg/粒)100 mg/次,3次/d；二甲雙胍(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020246，規(guī)格：250 mg/片)500 mg/次，3次/d，療程12周。研究組在以上基礎上加用：①五苓散加味：澤瀉、法半夏各15 g，豬苓、茯苓、白術、桂枝、陳皮各10 g，薏苡仁20 g，水煎取150 ml，早晚各服用1次，療程12周。②口服水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040299，規(guī)格：35 mg/片)70 mg/次，3次/d，療程12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能和血脂水平 抽取治療前后空腹靜脈血，應用美國Beckman Coulter公司AU5800全自動生化檢測儀測定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT、總膽紅素(TBil)、GGT的水平。

1.5.2 Th17、Treg、Th17/Treg的比較 抽取外周血3 ml，離心后加入磷酸鹽緩沖液洗滌制備細胞懸液，美國Beckman Coulter公司FC500型流式細胞儀檢測Th17、Treg、Th17/Treg的水平。

1.6 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行記分和評定療效。記分：主癥：面色萎黃、倦怠無力、脘腹脹滿、肝區(qū)隱痛按照無、輕、中、重記分0、2、4、6分；次癥：體態(tài)豐腴、食欲不振、身目發(fā)黃、大便不暢按照無、輕、中、重記分0、1、2、3分。臨床療效：顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，療效指數≥70%。有效：臨床癥狀和體征好轉，療效指數≥30%。無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，療效指數<30%。療效指數=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n,%)

2.2 兩組患者肝功能情況比較 見表2。

表2 兩組患者肝功能情況比較

2.3 兩組患者血脂水平比較 見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較

2.4 兩組患者Th17、Treg、Th17/Treg比較 見表4。

表4 兩組患者Th17、Treg、Th17/Treg比較

3 討論

脂質代謝異常導致肝細胞脂質蓄積過度是NAFLD的中心環(huán)節(jié)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為二次打擊是NAFLD發(fā)生發(fā)展的機制之一，首次打擊為脂質代謝紊亂導致肝細胞脂質沉積形成單純性脂肪性肝病，二次打擊為脂質過氧化損傷肝臟導致肝細胞變性和壞死。免疫系統(tǒng)激活是二次打擊的主要因素，與免疫細胞因子失衡有關[6]。Th17細胞為CD4+亞群之一，分泌白細胞介素等促炎性因子，介導炎癥反應，導致肝組織受損。Treg亦是CD4+亞群之一，分泌轉化生長因子-β，促進肝臟纖維化。生理狀態(tài)下Th17和Treg保持動態(tài)平衡，維持體內免疫內環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD外周血中Th17、Treg、Th17/Treg的比例增高。目前尚無統(tǒng)一的治療方法。維生素E可降低肝酶，改善肝臟脂肪變，保護肝臟，提高抗氧化能力，延緩病情[7]。二甲雙胍改善NAFLD的肝酶、血脂水平，激活脂質代謝需要的酶類，抑制脂質分解[8]。

祖國醫(yī)學中NAFLD屬于“肋痛”“肥氣”“痰濁”范疇[9]。過食肥甘厚味、情志失調引起脾失健運、肝失疏泄，導致氣滯血瘀、濕熱痰濁，諸邪痹阻于脈絡。臨床上痰瘀互結型最常見，治療應健脾疏肝、祛濕化濁、活血通絡[10]。五苓散加味取化氣利水之意，調暢氣機，調節(jié)水液運化，三焦和臟腑氣機得通，祛除濕濁，疾病自除。君藥澤瀉助腎與膀胱利水滲濕。臣藥二苓淡滲，通調水道，增強利水滲濕之力。佐藥白術健脾燥濕。桂枝蒸化三焦行水。薏苡仁淡而滲之，扶正利水不傷正氣。陳皮，法半夏行氣溫中，燥濕化痰。現(xiàn)代藥理學研究表明澤瀉調節(jié)血脂，利水，降低血糖，抗炎。豬苓多糖降低肝臟ALT、AST的活性，提高肝細胞的存活率，保護肝臟[11]。羧甲基茯苓多糖促進肝臟細胞生長，保護肝臟。白術內酯I促進腸吸收。桂枝揮發(fā)油抗炎利尿。薏苡仁內酯抑制小腸的功能，脂肪油降低血糖。陳皮苷保護肝臟，改善肝受損和脂肪肝。法半夏作用于迷走神經鎮(zhèn)吐。五苓散保護肝臟，不影響電解質的前提下增加尿量，祛除濕氣[12]。動物實驗研究表明五苓散保護肝臟，降低葡萄糖-6-脫氫酶活性，提高還原性谷胱甘肽的水平，調節(jié)血脂，防止氧化應激反應，緩解肝臟繼發(fā)性壞死[13]。水飛薊疏肝利膽，化濁降脂。水飛薊賓膠囊作為針對代謝紊亂的藥物，修復肝細胞損傷，是水飛薊賓和磷脂膽堿的復合物，與磷酸酯酶結合后在體內吸收和生物利用度增高，抑制白細胞三烯的釋放，清除氧自由基，保護肝細胞，改善肝臟脂肪變[14，15]。本研究提示在西醫(yī)治療的基礎上，加入五苓散加味和水飛薊賓膠囊能夠提升臨床療效，中西醫(yī)療法結合運用更好調節(jié)陰陽氣血經絡。

綜上所述，五苓散加味聯(lián)合水飛薊賓對痰瘀互結型NAFLD患者的療效較為顯著，改善患者的肝功能和血脂水平，促進Th17/Treg平衡狀態(tài)的恢復。