健脾活血利水方對脾虛水停證乙型肝炎肝硬化腹水療效及T淋巴細胞亞群影響*

張莉莉 陳 豪 李成行 馮丹丹 李月翠△

1.永康市第一人民醫院感染科 (浙江 永康，321300) 2.永康市第一人民醫院中醫科

腹水是肝硬化患者進入失代償期的主要特征之一，可引發肝腎綜合征、自發性腹膜炎等并發癥，甚至死亡[1]。緩解患者癥狀，提高患者治療有效率是治療該病的重要臨床目標。護肝、利尿、輸注白蛋白、糾正電解質紊亂等是當前相關指南推薦的常用方法，但仍有部分患者因病情復雜性與難治性療效不佳[2]。中醫治療肝硬化腹水具有獨特優勢，根據病證特點將其歸為“鼓脹”范疇，常表現為肝脾腎功能失調，氣滯、血瘀、水停于腹中所致[3]?；跉鉁觥⑵⑻撌н\特點，本研究觀察自擬健脾活血利水方對脾虛水停證乙型肝炎肝硬化腹水患者臨床療效及T淋巴細胞亞群的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續選取2018年6月至2019年12月我院感染性肝病科就診且診斷為肝硬化腹水患者，入院時記錄患者性別、年齡、病程、腹水程度等。本研究經過永康市第一人民醫院臨床課題醫學倫理審查且批準(No.Ykyy2018-11)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納排標準 納入標準：①符合肝硬化西醫診斷標準者[4]；②符合《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見(2017)》中脾虛水停證診斷標準者[5]；③患者年齡25～75周歲；④近一個月內未使用提高免疫功能藥物者。排除標準：①伴有嚴重的心、腦血管、腎、肺、內分泌和造血系統原發性疾病者；②存在肝外的其他臟器引起腹水疾病的患者；③妊娠及哺乳者；④對本研究相關藥物過敏者。

1.3 剔除標準 剔除標準：①未按時服藥或未完成完整檢查者；②使用其他治療而影響結果評估者；③病情惡化或出現嚴重藥物不良反應終止研究者。

1.4 治療方法 依據隨機數字表法將符合納入排除標準患者分兩組，對照組患者予恩替卡韋分散片(蘇州東瑞制藥有限公司，0.5 mg/片，批號：18061711、160517104)0.5 mg，qd，口服；復方甘草酸苷注射液(衛材中國藥業有限公司，20 mg/支，批號：01078A、00698A)60 mg，qd，靜脈滴入；螺內酯(杭州民生藥業集團公司，20 mg/片，批號：T18N023、T19B013)20 mg，tid，口服；呋塞米(上海朝暉藥業有限公司，20 mg/片，批號：1816N07、1907N15)20 mg，qd，口服；血清白蛋白低于25 g/L時，靜脈滴注人血白蛋白(奧克特琺瑪藥劑生產有限公司，10 g/瓶，M805A6661、M846E6661)，qd，靜脈滴入。研究組患者在對照組基礎上加用自擬方健脾活血利水方免煎顆粒劑(中藥顆粒均由廣州一方制藥有限公司生產)，藥方組成為：三七1 g，茯苓、澤瀉、豬苓各10 g，白芍、黃芪、大腹皮、車前子、牛膝各20 g，口服，2次/d，每次1袋。

1.5 觀察指標

1.5.1 證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]。主癥評估腹大脹滿，乏力，食欲不振，量化評分按照無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)計算；次癥評估面色萎黃，顏面、下肢浮腫，小便短少，大便溏薄，量化評分按照無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)；癥侯總積分為上述癥候量化積分之和。

1.5.2 生化指標檢測 所有患者于清晨抽取空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀(SIEMENS，型號：ADVIAI2400)測定肝功能指標(ALT、AST、GGT、TBil)；采用流式細胞計數儀(BD，型號：FACSCanto Ⅱ)通過熒光探針，從分子水平上獲取多種信號對細胞進行定量，可以直接測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值。所有檢測均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5.3 其他指標 清晨排尿、排便后測量腹圍、體重，24 h尿量及下肢水腫程度。

1.6 療效評定

1.6.1 中醫證候療效評定[6]痊愈：癥候總積分下降≥95%，癥候均未表現；顯效：95%>降≥70%，癥候均明顯改善；有效：70%>下降≥30%，癥候均改善；無效：下降<30%，癥候加重。以上評定為痊愈、顯效、有效均作治療有效計算。

1.6.2 西醫臨床療效評定[4]顯效：腹水、肢體水腫完全消退，主要癥狀消失，肝功能主要指標正?；蛘呋菊?。有效：腹水、肢體水腫大部分消退，B超示腹水量較前減少50%以上，癥狀較前減輕，叩診腹部輕度移動性濁音，肝功能主要指標下降大于50%。無效：腹水未消退或較前増加，癥狀無改善或加重，或出現其他并發癥或病情惡化。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 依據隨機數字表法將符合入排標準患者分兩組，共入選100例。在研究期間內對照組中1例患者因病情惡化而終止研究，最終納入49例患者，其中男性32例，女性17例，年齡(46.84±12.52)歲，病程(4.35±1.36)，腹水程度Ⅰ級1例，Ⅱ級32例，Ⅲ級16例；研究組無剔除，最終納入50例患者，其中男性34例，女性16例，年齡(48.44±11.54)歲，病程(4.16±1.42)，腹水程度Ⅰ級2例，Ⅱ級29例，Ⅲ級19例。兩組患者在性別、年齡、病程、腹水程度上差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后腹圍、體重、24 h尿量情況比較 見表1。

表1兩組患者治療前后腹圍、體重、24 h尿量情況比較

2.3 兩組患者中醫證候總積分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫癥候積分情況比較 分)

2.4 兩組患者治療前后肝功能指標情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標情況比較

2.5 兩組患者治療前后的T淋巴細胞亞群情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群情況比較

2.6 兩組患者中醫證候療效及臨床綜合療效情況 4周后，中醫證候療效方面，對照組治愈1例、顯效15例、有效18例、無效15例，有效率為69.39%(34/49)。研究組治愈4例、顯效23例、有效19例、無效4例,有效率為92.00%(46/50)。臨床綜合療效方面，對照組顯效19例、有效17例、無效13例，有效率69.39%(36/49)。研究組顯效26例、有效19例、無效5例，有效率為90.00%(45/50)。研究組中醫證候療效、臨床綜合療效有效率均明顯高于對照組(χ2=8.159、4.546，P<0.05)。

2.7 兩組患者藥物不良反應發生情況 兩組患者在治療期間均未發生藥物相關不良反應。

3 討論

腹水的產生與肝病進展密切相關，對于該類患者的治療不應限于抑制肝炎病毒和病情對癥控制，也應注重改善患者肝臟和機體免疫功能[7]。本課題組在臨床實踐中關注肝硬化腹水患者臨床表現和證候，根據《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見(2017)》辨證論治，針對脾虛水停證患者組方。方中以黃芪、茯苓、白芍為君，可補益脾肺，健脾止瀉，又能利水而不傷正氣。澤瀉、豬苓增強燥利脾濕之效，使濕邪去，脾復健運，共為臣藥。山藥補肺脾腎三臟，擅以補陰以治虛熱之癥，大腹皮、車前子除脹滿、化濕濁、利小便；且三七、牛膝有活血消癥之效，于大量健脾利水行氣藥中佐以活血藥以防治久病肝瘀。大棗、生姜顧護中焦，具有溫化之功，為使藥。全方在脾則健運化濕，行水利樞機；在氣則行氣理氣，氣燥水行；在血活用化瘀，氣血通暢，脈道通利，水濕得消。經治療后研究組患者較對照組中醫證候總積分、肝功能、腹水相關指標及臨床療效均明顯提高，說明本方對脾虛水停證肝硬化腹水患者有明確的癥狀改善及較好的臨床療效。

同時，本研究發現研究組患者肝功能及T淋巴細胞亞群改善更明顯，說明本方可降低肝細胞炎癥，修復損傷的肝細胞，減少纖維物質沉積和增生；并可誘導CD4+合成分化增多，CD8+數量減少，使肝細胞表面抗原表達增強及免疫抑制因子表達降低，患者的免疫功能改善。從現代藥理分析，黃芪含有氨基酸、黃酮、黃芪多糖等多種成分，可改善肝臟及消化道血供，清除自由基、抗氧化及穩定肝細胞[8]；且通過雙向免疫調節，增加機體的非特異性免疫功能，從而加快病毒清除和減輕細胞毒性反應[9]。白芍總苷針對可抑制肝癌細胞生長，誘導細胞凋亡，預防肝癌發生[10]。茯苓中多種成分可以通過抑制多種細胞因子表達調節免疫，改善肝損傷，又能改變細胞的滲透壓達到利水滲濕功效[11]。澤瀉、豬苓均有減少肝硬化腹水作用，澤瀉中澤瀉醇B和澤瀉醇A單乙酸酯等通過抗原-抗體介導對補體激活相關的溶血有很強的抑制作用[12]。豬苓中豬苓聚糖Ι、麥角固醇等成分，可通過促進免疫抑制小鼠的免疫應答及抗氧化能力增強機體免疫力[13]。大腹皮可使胃腸道平滑肌興奮，促進胃腸蠕動及纖維蛋白原溶解。三七多糖可激活Th2細胞活性，釋放IL-4，降低CD4+水平[14]。牛膝中牛膝多糖可抑制肝組織中NF-κB表達，從而降低炎性反應，保護肝細胞[15]。生姜中姜黃素能提高酶活性，且可調控JAK2-STAT3信號通路對免疫性肝損傷小鼠起到保護作用[16]。大棗中的多種糖類有顯著的護肝作用，可清除機體活性氧自由基及抗衰老[17]。

綜上所述，自擬健脾活血利水方對脾虛水停證肝硬化腹水患者較單純西醫治療能進一步改善患者臨床癥候表現及療效，調節肝功能及免疫功能，且在本研究中未發現相關藥物不良反應，安全性高。但由于樣本量相對較少，觀察時間只有4周，且對免疫功能影響只考慮了T淋巴細胞亞群，觀察指標不夠完善。在今后的研究中將納入更多的樣本量及觀察指標，并延長隨訪時間，充分探討本方聯合西醫治療肝硬化腹水患者的絕對性。