乙型肝炎肝硬化的發病危險因素分析*

趙冬耕 岳小強 凌昌全

1.南通市中醫院腫瘤內科 (江蘇 南通，226000) 2.上海長征醫院中醫科 3.第二軍醫大學長海醫院中醫系

通常而言，乙型肝炎病毒(HBV)感染相關疾病的發展一般會經歷HBV攜帶→慢性乙型肝炎(CHB)→肝纖維化→乙型肝炎肝硬化(LC)→原發性肝癌(HCC)的過程，其中乙型肝炎LC可經歷代償期和失代償期兩個時期。根據個體因素、治療措施、基因、環境的諸多因素的不同，疾病相應的進展速度和程度也不盡相同，而且這個過程中歷經的每個階段都有其自身演變的特點。對于CHB而言，由于HBV感染導致肝臟炎癥的持續存在，導致其進展為LC的年發生率為2%～10%，而LC的結節惡變導致HCC的年發生率為3%～6%[1]。LC主要表現為肝功能減退和門靜脈高壓癥，而到后期，則可出現腹水、肝性腦病等影響患者生活質量及危及生命的并發癥。出于未病先防、既病早診早治的策略和方針，有必要針對CHB病毒感染相關性LC的危險因素進行研究，以便及早進行臨床治療措施的干預。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性流行病學調查，以2007年6月至2017年12月江蘇啟東市轄區內8個城鎮的居民，既往在門診或其他普查中顯示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性，最終結局為LC的患者為本研究的調查對象。

1.2 診斷與排除標準

1.2.1 乙型肝炎LC診斷標準[2]①組織學或臨床提示存在LC的證據；②病因學明確的HBV感染證據；③通過病史或相應的檢查可以排除其他因素導致的LC，如丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精、脂肪肝等。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參考長海醫院制定的“HCC常見中醫基本證候定性診斷規范”[3]。氣滯證：①胸脅脘腹脹滿，②痛無定處，③情志抑郁或喜嘆息，④噯氣或呃逆，⑤脈弦；以上5項中見任意2項可診斷氣滯證。血瘀證：①脅下積塊，②疼痛固定不移，③面色晦暗或唇甲青紫，④肝掌或蜘蛛痣或青筋暴露，⑤舌質紫或見瘀斑、瘀點或舌下絡脈曲張，脈澀；以上5項中見任意2項可診斷血瘀證。實熱證：①發熱，②口渴或口苦或口臭，③大便干結或小便黃(赤)，④舌紅或苔黃，⑤脈數；以上5項中①②③中任意1項加④⑤中任意1項可診斷實熱證。水濕證：①腹水或胸水或下肢水腫，②身目黃染，③頭身困重，④苔膩或滑，⑤脈滑；以上5項中①②中任意1項或③加④⑤中任意1項可診斷水濕證。氣虛證：①神疲乏力，②納呆或食后脘腹脹滿，③大便溏薄，④舌淡且胖或舌淡伴齒痕，⑤脈弱；以上5項中見任意2項可診斷氣虛證。血虛證：①面白無華或萎黃或唇甲色淡，②頭暈眼花，③心煩或少寐，④舌蛋白，⑤脈細；以上5項中見任意3項可診斷氣虛證。陰虛證：①口干，②盜汗，③潮熱或手足心熱，④舌嫩紅或少苔或裂紋或剝苔或無苔，⑤脈細且數；以上5項中見任意2項可診斷氣虛證。陽虛證：①畏寒肢冷，②小便清長，③夜尿頻多；在氣虛證基礎上見任1項即可診斷陽虛證。

1.2.3 排除標準 ①肝轉移瘤患者；②基線資料、臨床資料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 病例分組及賦值說明 采用以流行病調查為基礎的非匹配病例對照研究，對入組病例，以診斷和排除標準進行分組和資料的整理，均以末次入組時診斷為最終診斷依據，將研究病例分為LC組與對照組，通過入組病例基線調查和中醫證候調查表，進行因素的賦值。見表1。

表1 病例對照研究中變量及賦值說明

1.3.2 數據管理方法 基線數據、血檢結果、B超資料建立相關Excel數據庫，中醫證候調查表采用Epidata 軟件單人雙遍錄入，錄入完畢后隨機抽查，以了解錄入質量，最大限度地提高數據的準確性。

1.3.3 數據統計方法 對所篩選數據采用SAS 9.4完成分析，對連續性變量進行統計描述，若服從正態分布，則計算其平均數與標準差，進行t檢驗；非正態分布的數據進行正態矯正后再行統計分析。對分類變量及t檢驗中有統計學意義的連續性變量進行單因素Logistic回歸分析，并結合臨床實際，篩選出有統計意義的變量，進行多因素非條件Logistic回歸分析，根據各因素的OR值、95%可信區間(95%CI)、χ2值、P值來進行分析。

2 結果

2.1 LC組與對照組的人口學特征 符合本次研究的LC組384例，男249例，女135例(男∶女=1.84∶1)；年齡31～75歲，平均(51.22±8.57)歲。對照組5 224例，男3 343例，女1 881例(男∶女=1.78∶1)；年齡30～77歲，平均(53.37±8.27)歲。

2.2 LC的單因素Logistic回歸分析 可能的危險因素包括性別、年齡、BMI、受教育情況、收入狀況、過去及目前的飲水來源、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、消化系統病史(如CHB、消化性潰瘍等)、一級和二級親屬肝癌史、家族腫瘤史、中醫證候，將各變量分別進行單因素Logistic回歸分析。見表2。

表2 人口學特征與LC單因素Logistic回歸分析

2.3 LC發病的多因素Logistic回歸分析 根據單因素Logistic回歸分析的結果，并結合臨床實際，將性別、年齡、教育狀況、食用腌制食品、高血壓病史、CHB病史、一級親屬家族史、肝癌家族史、血瘀證、實熱證、陽虛證等11項指標進行多因素Logistic回歸分析，結果表明：性別、教育狀況、CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實熱證進入方程，其中性別為女性、教育狀況為初中為LC發生的保護性因素，有CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實熱證成為LC發生的危險因素。見表3。

表3 LC發病多因素Logistic回歸分析

2.5 LC發病風險預測模型的評價 關于風險預測模型模擬擬合優度，經Hosmer-Lemeshow檢驗，自由度Df=2 800.328，差異無統計學意義(χ2=9.696，P=0.287)，說明該模型的解釋力度與飽和模型無差異，模型擬合度較好。關于風險預測模型預測準確性的ROC曲線下面積為0.745，95%CI為0.719～0.771，差異有統計學意義(P<0.001)。LC發病風險預測模型ROC曲線見圖1。

圖1 LC發病風險預測模型ROC曲線

3 討論

本次研究表明，LC的危險因素為CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實熱證，保護因素為女性、受過初中以上教育。就本次流行病學調查的數據得出的結果而言，吸煙的因素未能成為LC的獨立危險因素，但這并不是定論，有可能由樣本的選擇偏倚引起，隨著流行病學調查的繼續進行，樣本量的繼續擴大，有可能會糾正這種偏倚，所以并不提倡吸煙，因為最近一份樣本量極大的Meta表明[4]，基因與吸煙之間存在相互作用，吸煙不僅可以改變基因，使基因的保護功能受到嚴重影響，并可能遺傳至下一代。

在臨床中，往往癥狀復雜，證候是復合兼夾的，如實熱夾雜痰濕，血瘀夾雜氣虛等，此次研究通過納入8個單證作為LC和肝癌發生的危險因素的研究，而這也給我們在判斷疾病預后提供了一個較可靠的依據。

將中醫證候作為危險因素，以Logistic回歸分析，能夠更好地在臨床上判斷預后，如針對200例乳腺癌患者的一項中醫證候危險因素的研究，發現肝郁脾虛證是發生浸潤型乳腺癌的危險因素，而血瘀證是乳腺癌發生腋窩淋巴結轉移的危險因素[5]。同樣，一份中醫證候與胃癌前病變的發病關系的研究表明：血瘀證在胃癌前病變演變過程具有重要意義[6]。但至今，中醫證候對LC發生的影響，由于諸多原因，國內較少有類似報道，此次研究得出血瘀證和實熱證兩個證候是LC發生的危險因素，結合本研究的其他研究結果[7，8]，上述兩個證候的變化貫穿了HBV感染疾病的全部演變過程，尤其在疾病發展至LC、HCC時，兩者的分布比例仍然持續升高，充分說明兩者在LC及HCC發生中的重要意義。

當然，該研究結果的輸出僅基于此次流行病學調查數據的基礎，流行病學調查中病例選擇、數據采集的偏倚，都會導致最終結果的偏差，在本研究中，基于啟東肝癌研究所10多年以來的流行病學調查數據，以Logistic回歸分析為方法建立的LC風險預測模型，經初步檢驗，模型的模擬擬合度較好，但其預測的準確性尚未得到進一步數據的驗證，這也是本研究存在的不足之一。