解毒疏肝組方治療肝膽濕熱型原發性肝癌介入術后綜合征的臨床研究*

曹玉鵑 楊元磊 孫 韜 艾春健 王 爽 張 楠

滄州市傳染病醫院肝病科 (河北 滄州，061000)

我國是肝癌大國，每年新發肝癌病例和死亡病例約占全球50%以上。原發性肝癌(PHC)是我國第2位腫瘤致死病因及第4位常見惡性腫瘤，嚴重威脅我國人民生命和健康[1]。經動脈化療栓塞術(TACE)被公認為是PHC非手術治療的最常用方法之一，適用于中國肝癌的分期方案(CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人，但患者術后不可避免地會出現栓塞后綜合征，主要表現為肝區疼痛、發熱、惡心和嘔吐等，一定程度上降低了TACE治療效果，對患者生活質量造成不利影響[2]。本研究以2018年1月～2019年12月行TACE治療的肝膽濕熱型PHC患者為研究對象，觀察自擬解毒疏肝組方治療肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征的臨床療效，旨在探尋中醫藥治療介入術后綜合征的有效方案。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 PHC西醫診斷標準參照《原發性肝癌診療規范(2017年版)》標準執行[3]。PHC肝膽濕熱證的中醫辨證標準參照文獻[4]標準執行。主癥：頭重身困，心煩易怒，口干而苦，脅肋脹痛灼熱，脅下痞塊，小便短少黃赤，身目黃染，發熱口渴，胸脘痞悶，腹部脹滿，納呆嘔惡，大便秘結或不爽。舌脈：舌苔黃膩、舌質紅，脈弦滑或弦數。

1.2 納入標準 ①滿足肝膽濕熱型PHC診斷標準的患者，肝癌分期(CNLC)為Ⅱb～Ⅲb期，行TACE治療；②自愿簽訂知情同意書者；③患者美國東部腫瘤協作組體力狀況(ECOG PS)評分為0～2分；③患者年齡18～75歲；④卡氏功能狀態量表(KPS)評分≥60分者；⑤患者入組前3個月內無相關抗腫瘤、保肝治療史；⑥肝功能Child-Pugh分級為A、B級者；⑦滿足TACE適應證者[3]。

1.3 排除標準 ①對本研究涉及藥物過敏者；②伴TACE禁忌證者[3]；③存在心理、認知、精神障礙者；④處于妊娠、哺乳期的女性；⑤合并其他惡性腫瘤者；⑥預計生存期<3個月者；⑦合并血液系統、免疫系統疾病者；⑧正在參加其他臨床試驗者；⑨患有嚴重內分泌、呼吸、循環系統疾病者；⑩處于肝硬化失代償期者。

1.4 一般資料 本研究經我院醫學倫理委員會批準。選取2018年1月～2019年12月我院行TACE治療的120例肝膽濕熱型PHC患者，采用簡單隨機數字表法將其分為觀察組(n=60)與對照組(n=60)。其中觀察組男45例，女15例；年齡38～73歲，平均年齡(57.4±9.3)歲；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期31例，Ⅲa期20例，Ⅲb期9例；腫瘤直徑總和2.3～14.2 cm，平均總和(5.5±1.9)cm。對照組男42例，女18例；年齡40～75歲，平均年齡(55.3±10.1)歲；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期29例，Ⅲa期23例，Ⅲb期8例；腫瘤直徑總和2.1～14.8 cm，平均總和(5.9±2.1)cm。兩組一般資料相比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法 所有患者均行相同的TACE治療，具體如下：①采用血管造影機(德國西門子，型號AXIOM Artis U)，利用Seldinger方法，將5F RH/Cobra導管置于腹腔干或肝總動脈行數字減影血管造影(DSA)，以進一步明確患者病灶情況，包括部位、大小、數目及供血動脈；②在確定導管位置合適后，應用微導管技術,精準經腫瘤供血動脈灌注洛鉑注射液(海口長安國際制藥，規格粉劑10 mg)10～50 mg，再予以栓塞，栓塞劑為超液態碘油(GUERBET/法國)5～20 ml+注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業,規格10 mg/支)10～60 mg+明膠海綿顆粒栓塞劑,將三者混勻后經導管注入，邊栓塞邊造影，直至腫瘤栓塞理想。

對照組患者于TACE術后給予西醫常規對癥治療，具體包括補液、加強營養支持、必要時鎮痛、物理降溫(必要時使用解熱藥物協助退熱)、常規抗生素抗感染、止吐、保護胃黏膜、升高白細胞和保肝治療。在對照組基礎上，觀察組患者內服自擬解毒疏肝組方治療。組方：白花蛇舌草、滑石各18 g，姜竹茹、陳皮、黃芩、枳殼、青蒿后下、柴胡各12 g，元胡、梔子、香附、姜半夏各9 g，甘草3 g。疼痛甚者，加川楝子、郁金、夏天無各10 g；惡心嘔吐甚者，加柿蒂、代赭石各10 g，吳茱萸8 g；黃疸甚者，加茵陳15 g，梔子10 g；發熱甚者，加石膏15 g；腹脹甚者，加青皮、大腹皮各10 g。煎服法：水煎取汁300 ml/劑，分早晚2次餐后溫服，每日1劑。連續治療4周后評估兩組療效。本研究所需中藥材均采購自河北安國市中藥基地。

1.6 觀察指標 ①統計兩組患者各項癥狀(包括肝區疼痛、惡心嘔吐、黃疸、發熱和腹脹)的持續時間。②血清學指標檢測 每位受檢者在介入術前及介入術后3 d、4周時均采集其晨起空腹肘靜脈血5 ml，不抗凝，室溫靜置并充分凝血后，500 g離心5 min，收集血清，保存于-80℃冰箱中備用。選用生化分析儀(美國雅培，型號C8000)測定血清肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和總膽紅素(TBil)]水平。使用化學發光免疫分析儀(德國西門子，型號ADVIA Centaur CP)及化學發光法(上海百蕊生物)檢測血清甲胎蛋白(AFP)濃度，操作按說明書。③KPS評分變化分級標準[4]。介入術后第4周時KPS評分較介入術前增加≥10分者為“提高改善”。評分增加或減少<10分者為“穩定”。評分減少≥10分者為“降低”。④中醫證候積分標準[4]。將PHC肝膽濕熱證的各項癥狀(包括頭重身困、心煩易怒、口干而苦、身目黃染、發熱口渴、胸脘痞悶等)根據其表現為無、輕、中、重的嚴重程度，依次計0、2、4、6分，PHC肝膽濕熱證的中醫證候積分為各項癥狀得分之和，證候積分越高表明病人臨床癥狀越重。⑤肝癌患者生存質量問卷(QOL-LC)[5]。該量表共有23個條目，前22個條目涉及軀體功能(6個條目)、社會功能(5個條目)、心理功能(6個條目)和癥狀/副作用(5個條目)，每個條目計0～10分，前22個條目總分范圍0～220分；最后1個條目為自我評價的總生存質量條目，得分范圍為0～100分；故QOL-LC總分范圍為0～320分，分值越高則被調查者生存質量越佳。⑥自擬解毒疏肝組方的安全性評估 用藥期間觀察并記錄自擬解毒疏肝組方的副作用發生情況。

1.7 療效標準 ①改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)[6]。完全緩解(CR)：所有靶病灶動脈期強化消失。部分緩解(PR)：所有目標病灶的長徑總和減少≥30%。疾病進展(PD)：所有目標病灶的長徑總和增加≥20%，且長徑總和增加的絕對值>5 mm；或有新病灶出現者。疾病穩定(SD)：變化介于PR和PD之間者。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②中醫證候療效判定標準[4]。顯效：主要癥狀、體征(包括肝區疼痛、腹脹、乏力和納差等)完全消失，療效指數(N)>70%。好轉：主要癥狀、體征(包括肝區疼痛、腹脹、乏力和納差等)基本消失或明顯好轉，N>30%。無效：未達“好轉”標準，甚或惡化。總有效率=(顯效+好轉)/總例數×100%。N=治療前后中醫證候積分之差/治療前中醫證候積分×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者實體瘤療效比較見表1，中醫證候療效比較見表2。

表1 兩組患者實體瘤療效比較 (n)

表2 兩組患者中醫證候療效比較 (n)

2.2 兩組患者栓塞后綜合征各癥狀持續時間比較 觀察組患者各項癥狀(包括肝區疼痛、惡心嘔吐和黃疸等)的持續時間均較對照組顯著縮短(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患者栓塞后綜合征各癥狀持續時間比較

2.3 兩組患者KPS評分比較 治療后第4周，兩組患者KPS評分結果見表4。

表4 兩組患者KPS評分比較 (n)

2.4 兩組患者血清肝功能指標和AFP水平比較 見表5。

表5 兩組患者血清肝功能指標和AFP水平比較

2.5 兩組患者中醫證候積分和QOL-LC總分比較 見表6。

表6 兩組患者中醫證候積分和QOL-LC總分比較 (分，

2.6 安全性分析 觀察組未發生與自擬解毒疏肝組方相關的明顯副作用。

3 討論

《黃帝內經》有PHC類似記載。《靈樞·邪氣臟腑病形》有“肝脈急甚為惡言……，在脅下若覆杯”之說。歷代有“痞氣”“積氣”“肥氣”之稱。隋·巢元方《諸病源候論》云：“脾之積，名曰痞氣，……，發黃疸，飲食不為肌膚。”宋·《圣濟總錄》曰：“積氣在腹中，久不差……令人身瘦而腹大，至死不消。”中醫認為PHC為本虛標實之證，其中本虛以臟腑氣血虧虛為主，標實以氣、血、濕、熱、瘀、毒互結為主，基本病機為肝失疏泄。該病最主要發病機理是情志不遂，肝郁氣滯，日久可化熱化火，火郁則成毒；加之肝郁乘脾，脾失健運，水濕內停，聚濕生痰化熱，濕熱結毒，則漸成癥積[7]。

TACE是通過局部灌注化療藥物，瘀阻肝臟，致使濕熱疫毒之邪與瘀互結，可對肝臟的疏泄功能造成進一步損傷，從而引起腹痛、發熱、惡心嘔吐等癥狀[8]。故而治宜“疏利肝膽、健脾燥濕、清熱解毒、散結止痛、和胃止嘔”為主。自擬解毒疏肝組方是筆者醫院在長期臨床實踐中總結的有效方藥。方中柴胡散邪升陽、疏利肝膽，姜半夏燥濕化痰、和胃止嘔，白花蛇舌草清熱解毒、消痛散結、利濕通淋，此三者共為君藥。姜竹茹清熱涼血、除煩止嘔，陳皮健脾和胃、理氣降逆，可助君藥姜半夏和胃、燥濕、止嘔之功；黃芩清熱燥濕、保肝利膽，枳殼理氣寬中、行滯消脹，青蒿清熱涼血、利膽退黃，此五者共為臣藥。滑石清熱利濕，元胡活血散瘀、利氣止痛，梔子清熱利濕、瀉火除煩、消腫止痛，香附疏肝解郁、理氣寬中，此四者共為佐藥。甘草為使藥，有清熱解毒、調和諸藥之效。諸藥配伍，協同作用，優勢互補，可發揮顯著的清熱解毒、疏利肝膽、健脾燥濕、和胃止嘔，這與肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征之中醫病機要點高度契合。現代藥理研究顯示陳皮中主要活性成分——橙皮苷及橙皮素具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抑制腫瘤細胞物質代謝、誘導腫瘤細胞凋亡等廣泛的藥理作用[9]；青蒿具有解熱抗炎、抗腫瘤、免疫調節等藥理學效應[10]；香附具有抗炎、保肝、抑制肝纖維化、抗腫瘤、抗胃潰瘍、增強胃腸動力等藥理活性[11]。本研究中觀察組實體瘤療效ORR、CBR分別為40.0%、75.0%，略優于對照組，但差異無統計學意義；此外隨治療時間的延長，兩組血清AFP濃度均逐漸降低，但組間同期相比差異亦均無統計學意義，提示兩種治療方案在抗腫瘤方面療效相當。

本研究顯示觀察組肝區疼痛、惡心嘔吐、黃疸等栓塞后綜合征各項癥狀的持續時間均顯著短于對照組。動物實驗發現黃芩可能通過上調胃腸濕熱模型大鼠結腸組織中水通道蛋白8信使核糖核酸(AQP8 mRNA)和胃泌素(GAS)表達水平、下調血中IL-4表達水平的途徑，發揮清熱燥濕的功效[12]。呂行直等[13]報道指出柴胡皂苷-b2可能通過抑制內質網應激通路的激活、拮抗氧化應激等方式，起到減輕急性肝損傷的作用。張明發等[14]研究表明半夏提取物具有抑制胃酸分泌、抗腹瀉、調節胃腸運動、抗胃潰瘍、止嘔等消化系統的藥理作用。王恩力等[15]研究顯示梔子苷具有鎮痛、抗炎、保肝利膽等藥效學活性。以上自擬解毒疏肝組方中單味藥材所具備的針對性藥理活性可能是研究加用該臨床經驗方能顯著縮短肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征患者各項癥狀持續時間的重要原因。本研究顯示與本組介入術前對比，兩組介入術后3 d時中醫證候積分和血清各項肝功能指標水平均顯著升高，QOL-LC總分則均顯著降低，說明TACE雖可有效阻斷腫瘤血供和最大限度地殺傷腫瘤細胞，但同時也加重了機體正氣受損情況，PHC患者術后出現發熱、惡心嘔吐、腹痛等癥狀，使得肝膽濕熱證相關癥狀進一步加重，并可引起患者肝功能受損加重，降低其生活質量。另外本研究顯示兩組患者介入術后4周時中醫證候積分和血清ALT、AST、TBil濃度均顯著低于本組介入術前，且均以觀察組下降更顯著；觀察組患者中醫證候療效總有效率為88.3%，顯著高于對照組；在提高KPS評分上，觀察組顯著優于對照組；觀察組患者介入術后第4周時QOL-LC總分顯著高于本組介入術前，但對照組改善不明顯。可見給予肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征患者及時的對癥治療，有助于保護其體內正氣，進而改善病情。同時也說明自擬解毒疏肝組方在減輕患者臨床癥狀、保護肝功能、改善體能狀況及提高生存質量等方面更具優勢。

綜上所述，自擬解毒疏肝組方是肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征患者安全有效的中醫藥治療方案之一。應用該臨床經驗方治療肝膽濕熱型PHC介入術后綜合征的整體療效確切，可有效減輕患者TACE術后毒副作用影響，加快其機體恢復，進而能明顯改善患者生存質量，值得臨床推廣研究。