血清TLR4、HMGB1、IL-6與非酒精性脂肪性肝病患者動脈粥樣硬化的相關性

王 娟 娜 麗 張迎軍 張川江

1.內蒙古醫科大學附屬醫院內分泌科 (內蒙古自治區 呼和浩特，010050) 2.內蒙古醫科大學附屬醫院感染性疾病科 3.內蒙古醫科大學附屬醫院心血管內科 4.內蒙古自治區第三醫院焦慮抑郁治療中心

近年來，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)發病率不斷提高，其發病機制并不明確，但NAFLD患者常存在代謝異常，與血糖、肥胖、血脂、胰島素抵抗、慢性炎癥等均有關，且都參與動脈粥樣硬化(AS)過程[1]。Toll樣受體4(TLR4)屬于TLR家族成員，參與機體的炎癥反應，與炎性因子的表達有關[2]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種炎性因子，參與機體的炎癥反應[3]。白細胞介素-6(IL-6)是一種重要的炎性因子，可加重炎性反應，損傷細胞[4]。因此，推測這3個指標與NAFLD患者發生AS有關。為了探討血清TLR4、HMGB1、IL-6與NAFLD患者AS的相關性，本文對我院收治的116例NAFLD患者進行研究,現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2017年5月至2019年1月我院收治的116例NAFLD患者。納入標準：均經過彩超、肝功能生化檢查確診；均符合中華醫學會肝臟病學分會2010年修訂的NAFLD診療指南[5]；患者知情同意；醫院倫理委員會批準。排除標準：有飲酒史；病毒性肝炎、自身免疫性肝病等引起的脂肪肝；單純性脂肪性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎；嚴重腎臟疾?。患甭愿腥?；近期服用過影響肝功能指標的藥物；惡性腫瘤；妊娠及哺乳期婦女。根據患者是否合并AS，分為兩組，AS組61例，男36例，女25例；年齡38～70歲，平均(56.13±4.61)歲。NAS組55例，男34例，女21例；年齡37～71歲，平均(56.79±4.38)歲。

1.2 研究方法 ①基本資料：記錄內容包括年齡、性別、病程、吸煙史、體質量指數(BMI)，收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。抽取所有患者空腹靜脈血6.0 ml，經離心獲得血清，檢測指標包括：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖(FPG)，檢測設備為日立7600-020型全自動生化儀及配套試劑盒。②AS檢測：AS用頸動脈內膜中層厚度(cIMT)指標來評估，檢測設備為德國西門子S2000彩色多普勒超聲診斷儀，cIMT為管腔內膜交接面與外膜之間的垂直距離。患者仰臥位，頸部仰伸，探頭頻率10 MHz，測量3個心動周期，取平均值。陽性斑塊定義為cIMT≥0.13 cm或突入管腔、表面不光滑的回聲結構。③血清TLR4、HMGB1、IL-6檢測：均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒均來自北京熱景生物技術有限公司，檢測設備為瑞士TECAN SPECTRA-Ⅲ酶標儀。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料的比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、BMI、DBP、FPG、HDL-C均差異無統計學意義(P>0.05)。AS組患者病程、SBP、TC、TG、LDL-C、cIMT均顯著高于NAS組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者血清TLR4、HMGB1、IL-6水平的比較 AS組患者血清TLR4、HMGB1、IL-6水平顯著高于NAS組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清TLR4、HMGB1、IL-6水平的比較

2.3 AS組患者cIMT與TLR4、HMGB1、IL-6的相關性分析 經過Pearson相關性分析，發現SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6與AS組患者cIMT均呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 AS組患者cIMT與TLR4、HMGB1、IL-6的相關性分析

2.4 AS組患者cIMT的Logistic回歸分析 以cIMT為自變量，SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6為因變量，經Logistic回歸分析，發現SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6是AS組患者cIMT的危險因素。見表4。

表4 AS組患者cIMT的Logistic回歸分析

3 討論

NAFLD屬于一種代謝綜合征，目前尚無特效治療方法[6]。有研究表明，NAFLD患者合并的心血管疾病對其自身肝病有較大影響，因此，NAFLD與心血管疾病之間有密切關系[7]。AS是由動脈血管壁內堆積大量脂質形成的粥樣硬化斑塊，導致血管壁的纖維化增厚及管腔狹窄[8]。AS的危險因素包括高血脂、高血糖、高血壓、吸煙、慢性炎癥等，當NAFLD患者存在多個代謝異常時，病情會表現得更嚴重。本研究結果顯示，AS組患者病程、SBP、TC、TG、LDL-C、cIMT均顯著高于NAS組(P<0.05)。提示NAFLD合并AS組患者相比NAS組明顯存在高血壓、血脂異常等基礎病變。

TLR4可以表達于多種免疫和非免疫細胞，可誘發天然免疫。有研究表明，NAFLD小鼠模型中TLR4表達明顯升高，活化的TLR4可激活下游的NF-kB，導致一系列的炎癥因子釋放，加劇炎癥反應，因此推測TLR4炎癥信號與NAFLD有關[9，10]。另外，TLR4誘導分泌的多種炎癥因子可引起血管炎癥反應，進而促進AS斑塊的形成，并導致斑塊不穩定和破裂，因此對AS的發生、發展也有重要作用[11]。

HMGB1主要存在于細胞內，當機體免疫細胞被激活或組織細胞受損時，HMGB1會大量進入血液循環，產生促炎作用，還可作用于其他炎癥因子，加重炎性反應，參與組織損傷[12]。有研究表明，不同類型脂肪肝患者血清HMGB1水平升高，脂肪肝的發展過程中始終伴有氧化應激和炎癥反應，HMGB1作為一種促炎因子，可能通過炎癥反應和氧化應激參與脂肪肝的發生、進展[13]。

IL-6主要由單核巨噬細胞和T淋巴細胞產生，具有免疫調節效應。研究表明，血清IL-6與NAFLD患者的胰島素抵抗密切相關，且是NAFLD的獨立危險因素[14]。白云等[15]研究表明，血清IL-6在AS患者中明顯升高，且與AS斑塊穩定性有密切關系。

本研究結果表明，AS組患者血清TLR4、HMGB1、IL-6顯著高于NAS組(P<0.05)。因為TLR4、HMGB1、IL-6三者與NAFLD及AS均相關。經過Pearson相關性分析，發現SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6與AS組患者cIMT均呈正相關(P<0.05)。經Logistic回歸分析，SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6是AS組患者cIMT的危險因素。提示SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6與NAFLD患者發生AS有關。分析其可能原因是NAFLD患者本身存高血壓、脂質代謝異常，可引起機體慢性炎癥反應，導致TLR4、HMGB1、IL-6水平升高，進一步引起血管炎癥反應，促進AS斑塊的形成，并導致斑塊不穩定。因此，NAFLD患者很容易發生AS，對于NAFLD患者應注意監測血壓、血糖、血脂及炎癥因子等，以便及時發現問題，進行干預，防止不良心血管疾病的發生。

綜上，TLR4、HMGB1、IL-6與NAFLD患者發生AS有關，因此應重視對NAFLD患者血壓、血脂及相關炎性因子的監測和干預。