基于數據挖掘探討盛國光治療慢性肝病用藥規律*

惠晨陽 李曉東 盛國光 盧晨霞 肖明中 李恒飛

1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院 (湖北 武漢，430065) 2.湖北省中醫院 3.湖北中醫藥研究院

我國慢性肝病患者主要以慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌者居多，肝硬化和肝癌患者中，由乙型肝炎病毒感染引起的比例分別為60%和80%[1]。流行病學研究證明乙型肝炎肝硬化是肝癌的最主要病因[2]。從病毒性肝炎發展到肝硬化、肝癌是肝病領域非常顯著的演變過程，中醫藥在診治慢性肝病以及延緩肝病發展上具有獨特優勢。

盛國光教授是湖北中醫名師，第5、6批全國老中醫藥專家學術經驗繼承導師，主張“毒痰瘀虛”理論診治慢性肝病，在長期臨床工作中，積累了諸多經驗；本研究整理盛國光教授的門診處方數據，利用數據挖掘技術，探索總結其處方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從湖北省中醫院信息管理系統導出2015年1月至2019年12月盛國光教授的門診處方數據，共3 944份。

1.2 納排標準 納入標準：①納入明確診斷為慢性乙型肝炎、慢乙肝、慢性乙型病毒性肝炎、慢性遷延性乙肝、乙肝、乙型肝炎的患者；②納入明確診斷為肝硬化、失代償期肝硬化、代償期肝硬化、肝硬變、肝炎后肝硬化、乙肝后肝硬化的患者；③納入明確診斷為肝癌、肝惡性腫瘤、肝Ca、肝細胞癌、肝Ca術后的患者。排除標準：①排除僅開具西藥而無中藥處方的患者；②排除處方中僅有1味中藥的患者。

2 研究方法

2.1 中藥名規范化處理 將系統資料導出為Excel文件，并以《中藥大辭典(第二版)》為標準[3]，由兩名研究人員對處方中的中藥藥名進行規范化處理，如“枸杞”規范為“枸杞子”，“萸肉”規范為“山茱萸”，所有規范原則保持一致。

2.2 數據挖掘與分析方法

2.2.1 頻次統計 利用Microsoft Excel 2019軟件，對總體用藥情況及中藥性味歸經進行頻次統計分析，中藥的性味歸經數據來源于古今醫案云平臺，通過導入處方而獲得，古今醫案云平臺由中國中醫科學院信息研究所研發，提供方劑、中藥屬性等數據，以及關聯分析、聚類分析、復雜網絡等多種數據挖掘算法[4]。

2.2.2 關聯規則分析 利用R語言arules函數包分析中藥共現頻次，將支持度設置為0.2，置信度設置為0.8，規則內項目數設為2；通過支持度排序篩選高頻藥對，并導出頻繁項集至Cytoscape軟件，分別繪制高頻藥對的共現網絡圖。

同樣利用R語言aruels函數包進行中藥關聯分析，因醫案各自的數量不同會影響關聯規則結果的判斷，因此將慢性乙型肝炎用藥數據支持度設為0.1，置信度設為0.8，規則內項目數設為2，肝硬化、肝癌用藥數據支持度設置為0.2，其余不變；根據提升度篩選核心藥對，關聯規則分析的提升度參數表示在含有A的條件下含有B的可能性與B本身出現率之比[5]，如公式(1)所示：Lift(AB)=(P(B|A))/P(B)=Confidence(AB)/P(B)(1)。該指標在Apriori算法中用于衡量規則的可靠性，是對置信度參數的重要補充，如甘草通常作為使藥、輔藥，在大多數處方中均有出現，但經過支持度和置信度篩選后得到的甘草與其他中藥的藥對規則大多數情況下卻毫無意義，應予以剔除[6]，因此根據提升度進行篩選核心藥對具有很好的可靠性。

3 結果

3.1 總體用藥情況 篩選得到盛國光教授治療慢性乙型肝炎病例共計1 250例，肝硬化504例，肝癌182例，每例均開具中藥處方，其中慢乙肝用藥共計248味，肝硬化用藥共計231味，肝癌用藥共計165味，按頻次排序展示前10味中藥，表1所示。

表1 盛國光治療慢性肝病高頻用藥概表

3.2 性味歸經 盛國光教授治療慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的所有用藥中，性味歸經大致相同，藥性上基本以微寒與性平為主，其余次之(圖1)；藥味上以甘、苦、辛為主(圖2)，歸經上以肝經、脾經為主，其余次之(圖3)。

圖1 盛國光治療慢性肝病藥物藥性占比分布

圖2 盛國光治療慢性肝病藥物藥味占比分布

圖3 盛國光治療慢性肝病藥物歸經占比分布

3.3 共現網絡 根據支持度排序篩選得到，盛國光教授治療慢性乙型肝炎的高頻藥對共有182項，肝硬化共143項，肝癌共120項，以頻次排序篩選各自前50項藥對，構建中藥共現網絡；其中治療慢性乙型肝炎用藥的高頻藥對有丹參-白術(721)，丹參-茯苓(717)，白術-茯苓(687)，丹參-枸杞子(673)等(圖4)，治療肝硬化用藥的高頻藥對有甘草-茯苓(399)，甘草-白術(377)，甘草-茵陳蒿(372)等(圖5)；治療肝癌用藥的高頻藥對有甘草-茯苓(138)，甘草-薏苡仁(130)，甘草-丹參(123)等(圖6)。圖中節點顏色越深，代表中藥出現頻次越高，線條顏色越深，代表藥對共現頻次越高。

圖4 盛國光治療慢性乙型肝炎高頻藥對共現網絡

圖5 盛國光治療肝硬化高頻藥對共現網絡

圖6 盛國光治療肝癌高頻藥對共現網絡

3.4 核心藥對 根據提升度排序篩選核心藥對，結果得到盛國光教授治療慢性乙型肝炎核心藥對共45項，肝硬化101項，肝癌111項，各選取前十項結果展示，其中治療慢性乙型肝炎用藥中的核心藥對有葉下珠-白花蛇舌草，海藻-白花蛇舌草，枳實-赤芍，海藻-茯苓等(表2)；治療肝硬化用藥中得到有神曲-雞內金，牡蠣-鱉甲，香附-丹參，牡丹皮-赤芍，澤瀉-茵陳蒿等核心藥對(表3)；在肝癌用藥中得到八月札-神曲，鱉甲-香附，枸杞子-當歸等核心藥對(表4)。

表2 盛國光治療慢性乙型肝炎用藥關聯規則分析概表

表3 盛國光治療肝硬化用藥關聯規則分析概表

表4 盛國光治療肝癌用藥關聯規則分析概表

4 討論

盛國光教授治療慢性肝病的用藥上，總體以丹參、白術、茯苓、赤芍、茵陳蒿以及白花蛇舌草等藥居多，藥性方面，高頻藥物中以微寒之品最多，其次為性平、溫之品，藥味上，整個治療過程的用藥均以苦、甘、辛味為主，寒性可協同苦味而清熱燥濕，平性藥作用和緩而顧護脾腎之虛；肝硬化、肝癌以甘味藥占比最多，相比之下，慢性乙型肝炎則在苦味之品上占比更多，盛師認為病毒性肝炎從毒痰瘀虛論治，更多的是體現在“毒”上，方藥大多選擇苦寒泄燥之品，如白花蛇舌草，葉下珠，茵陳等，而肝硬化肝癌則主要體現在“痰”，“瘀”，“虛”，特別是到了肝癌階段，更多的是以扶正化瘀入手，在補助正氣的同時，兼顧其痰凝血瘀之證，施以祛痰散結，活血化瘀，如黃芪、白術等扶正之品配以赤芍，丹參，牡丹皮、鱉甲等化瘀的藥物；辛味“能散能行”，具有發散、行氣、活血之用，在活血化瘀的同時配以香附、八月札等疏肝解郁，理氣通絡之品氣血同調，同時也能很好地解除患者肝區不適等典型癥狀，諸藥性味合參、多法同用以達標本兼治的目的。

藥物歸經總體上以肝、脾兩經為主，如《金匱要略》言：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，肝氣的舒暢條達可助脾之運化，同時肝之疏泄也有賴于脾氣輸散精微，又如《素問·寶命全形論》所云：“土得木而達之”，肝氣條達、脾胃運化，氣血津液、水谷精微升降如常，則痰瘀無從化生。盛教授辨治慢性肝病注重中醫整體觀，注重顧護脾胃、兼調肺腎。按階段劃分可以看出，在慢性乙型肝炎階段則更注重肝脾二經，此時病情相對尚輕，雖發病但未過多遷延到其他臟腑，病位主要在肝，因此常用丹參配伍白術、茯苓、枸杞子等藥肝脾同治；肝硬化肝癌階段，用藥上則更加關注各個臟腑之間的虛實平衡，整體把控；盛教授在治療肝癌的用藥中，屬肝經的占比最高，緣此時人體正氣已虛損不已，邪氣壅盛，痰凝毒瘀，雖扶正不可或缺，但若非加用專治肝經之藥，則邪壅不去，正氣而無以得復。由此可窺得盛師遣方調藥精髓之一二。

核心藥對分析的結果可以看到，慢性乙型肝炎用藥中的核心藥對主要是白花蛇舌草、葉下珠，白花蛇舌草、海藻等，此系海珠益肝膠囊的組方藥物，海珠益肝膠囊由海藻、葉下珠、白花蛇舌草、莪術等藥物組成，是湖北省中醫院肝病研究所研制的院內制劑，國家“九五”攻關課題“海珠益肝膠囊治療慢乙肝的研究”，結果表明，海珠益肝膠囊治療慢性乙型肝炎有明顯的療效[7]，白花蛇舌草、葉下珠、海藻等藥相伍，共奏清熱解毒、活血化濕之效；盛國光教授治療肝硬化的核心藥對有如香附-丹參，牡丹皮-赤芍等，均具有明顯的行氣活血化瘀的配伍意義，盛師診療肝硬化注重從“痰”、“瘀”論治，痰既是病理產物，又是致病因素，緣中焦失運，水濕停聚而成痰，因此盛師也常配有神曲、雞內金等消食健脾之藥，使中焦得運，痰濕邪氣也得以消散；牡蠣、鱉甲則是專用于治療脅下積塊，實驗證實，以鱉甲為主的中藥組合具有較好的抗肝纖維化效果[8]，鱉甲與牡蠣相伍再與白術、茯苓、枸杞子等相配，同時又能兼顧患者的久病體虛，不耐攻伐，具有扶正之效，正如《醫宗必讀·積聚》所言：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞”。在肝癌患者的用藥上，盛教授常配伍藤梨根-白花蛇舌草，八月札-雞內金等藥對，藤梨根味淡、微澀，功效清熱利濕，解毒消腫，在宏觀上可“毒”、“痰”、“瘀”同治，在微觀上可改善痰飲微環境，進而可以發揮抗腫瘤的作用[9]。八月札醇提物則對H22細胞移植瘤重量有明顯減輕效果，以此起到抑制腫瘤組織生長的作用[10]。黃芪、當歸、靈芝等藥的使用則是注重從“虛”論治，調補臟腑氣血陰陽。

從“毒”到“痰”、“瘀”、“虛”是疾病的進展過程，中醫所言“毒”，有內外之分，乙型肝炎病毒具有傳染性，兼有六淫之邪過盛與疫毒的特點，當屬外毒；外感疫毒久蘊人體，使得肝失疏泄，氣行不暢，乃致精血津液郁滯，日久痰濁瘀血互結，積聚乃成。人體受邪后發病與否，與其正氣密切相關，正如《內經》所言:“正氣存內，邪不可干”，慢性肝病患者病程長，毒邪痰濁瘀血又極易耗傷人之正氣，致氣血陰陽俱損，同時正氣愈衰，邪氣則愈盛，日久而見肝掌、蜘蛛痣、肌膚甲錯、面色黧黑、肝脾腫大等不同程度的痰瘀互結之癥。若正氣久虛，肝腎不足，氣化失司，輸布失權，則見肝硬化肝癌后期的腹水、下肢水腫等癥。可以看到盛國光教授在整個慢性肝病的治療過程中，始終都基于“毒痰瘀虛”理論基礎，在各個階段的用藥皆有規律，不單著眼于某一疾病，而是立足于整體觀，辨證施治。

本研究基于真實世界的醫療記錄進行分析，研究結果相對切合真實情況[11]，經盛國光教授本人確認，所挖掘出的用藥規律得到了肯定，下一步將結合藥物劑量、處方藥物的配伍關系關系如君臣佐使來深入探討，并利用舌脈、癥候、辨證分型等內容與中藥處方的關系，開展更有價值的研究，以期更好地服務臨床。