基于文獻分析探討中醫藥治療乙型肝炎肝硬化腹水的用藥特點*

王木源 李小科 劉蕊潔 楊先照 葉永安△

1.北京中醫藥大學東直門醫院 (北京，100700) 2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院

腹水是肝硬化常見的并發癥。現代醫學認為肝硬化的常見病因有病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病、非酒精性脂肪性肝病、血吸蟲病等，乙型肝炎病毒感染為我國肝硬化最常見的病因。肝硬化患者一旦出現腹水，預后不佳，1年病死率約15%，5年病死率為44%～85%[1]。肝硬化腹水屬于中醫“鼓脹”范疇。現代醫家認為肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化是形成鼓脹的關鍵病機[2,3]。中醫藥治療對于促進腹水消退、預防腹水復發等方面具有重要作用，且在難治性腹水的治療中具有一定的價值[4]。本研究通過對文獻中診治肝硬化腹水的組方用藥進行統計，提取治療乙型肝炎肝硬化腹水的用藥規律，并與其他未明確提及病因所致肝硬化腹水的組方用藥進行比較，對用藥頻率特征進行分析，以期為該病的臨證治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索1963年1月1日至2021年1月1日中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、維普網(VIP)中已發表的關于肝硬化腹水的中醫文獻作為中文文獻來源；英文文獻檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library數據庫。中文數據庫以“肝硬化”AND“中醫藥”(OR“中醫”OR“中藥”)或“腹水”(OR“鼓脹”OR“臌脹”)AND“中醫藥”(OR“中醫”OR“中藥”)為檢索詞進行主題詞檢索，英文數據庫以“hepatic”(OR“liver”)AND“cirrhosis”AND“Chinese Medicine”或“ascites”AND“Chinese Medicine”為檢索詞進行主題詞檢索。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①肝硬化腹水診斷標準、辨證分型，參照2017年《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見》[2]；②文獻中明確中醫辨證分型；③文獻提供具體中藥組成；④給藥方式為口服中藥治療。排除標準：①僅涉及理論闡述及綜述的文獻；②重復文獻或文獻實際內容重復；③治療無效文獻。

1.3 數據規范與文獻分析方法 本研究參考《中華人民共和國藥典》，對中藥名稱統一整理及規范。計算機檢索文獻,通過文獻篇名、摘要及全文閱讀相結合的方式，按照納入排除標準進行篩選、判定。應用Epidata 3.1軟件對納入文獻進行信息采集。所有文獻的檢索、數據的采集、錄入、標準化過程均由雙人獨立、交叉核對。統計采用Excel 2007進行數據匯總及頻數分析。

2 結果

2.1 檢索結果 按照檢索條件進行檢索，共獲得文獻8 381篇，依納入、排除標準，最終獲得119篇文獻，納入中藥復方126個。其中明確肝硬化腹水病因為乙型肝炎病毒感染文獻42篇，含中藥復方43個，占所有中藥復方的34.12%。

2.2 復方中藥物頻數情況 對納入文獻126個中藥復方中的中藥進行統計，共使用中藥117味。明確乙型肝炎病毒感染為病因的肝硬化腹水使用組方為43個，未明確提及病因的肝硬化腹水使用組方為83個，高頻藥物使用情況(前10味)見表1。

表1 中醫藥治療肝硬化腹水的高頻藥物(前10味)

2.3 中醫藥治療肝硬化腹水藥物功效分類情況 所納入研究的明確為乙型肝炎肝硬化腹水的藥物按功效可分為17類，前10類分別為補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、解表藥、止血藥、消食藥、收澀藥、化痰止咳平喘藥，累計頻率占比可達90.94%，其中排名前5類藥物累計頻率為72.82%，見表2。未明確提及病因的肝硬化腹水使用組方中藥物按功效可分為17類，前10類分別為利水滲濕藥、補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、消食藥、化濕藥、溫里藥，累計頻率可達92.63%，其中排名前5類藥物累計頻率為76.18%，見表2。

表2 中醫藥治療肝硬化腹水藥物功效分布(前10類)

2.4 中醫藥治療肝硬化腹水證型分布情況 所納入研究的126個中藥復方明確乙型肝炎病毒感染為病因和未明確病因的肝硬化腹水證型分布見表3。

表3 中醫藥治療肝硬化腹水的證型分布

3 討論

肝硬化腹水屬于“鼓脹”范疇，各家針對鼓脹的不同臨床表現提出有氣、水、蟲、血等病因，現代學者普遍認為氣滯、血瘀、水停是形成鼓脹的基本病理因素[2]。肝硬化腹水中醫診療專家共識意見(2017)[3]強調應重視病因治療如抗病毒、戒酒、糾正代謝紊亂或自身免疫紊亂等。但病因治療僅能夠延緩疾病的進一步發展，無法有效逆轉現存的肝臟病理狀態，因此對于腹水的有效控制是不可回避的直接需求。目前西醫對于腹腔積液的內科處理措施包括利尿、糾正滲透壓以及腹腔穿刺放液等，但存在藥物依賴、復發率高、長期應用的安全風險以及利尿劑抵抗等諸多臨床問題[5]。中醫藥治療對于改善癥狀、利尿劑抵抗等方面具有一定的優勢[6]。但中醫治療存在辨證實踐的復雜性，加之該病病因多樣、病機復雜、患者癥狀及耐受程度不一，臨床常難以決策其治療重點。乙型肝炎是我國肝硬化發生的主要病因[7]，我國古代文獻無此稱謂，但根據其臨床表現及發病特點，乙型肝炎屬于“脅痛”“黃疸”等范疇。隨著診斷的精細化和中西醫聯合診療理念的普及，對于乙型肝炎病毒感染這一重要病因的理解也促使中醫藥治療發展出了具有針對該病病因的認識[8]。因此，針對病因總結出治療乙型肝炎肝硬化腹水的用藥規律具有臨床實踐意義。

本研究結果顯示，在治療該病的證型分布中，脾虛水停證(37.2%)占比最大，其次是濕熱水停證(16.3%)，脾腎陽虛水停證最少，前二者均高于未明確提及病因的肝硬化腹水證型分布中各自的頻數分布，體現出病因為乙型肝炎病毒感染的肝硬化腹水的證型特征。因該病人群以乙型肝炎病毒感染為因，濕熱之邪侵體日久，蘊于中焦內傷肝脾，致土壅木郁，脾傷氣虛、肝傷氣滯，肝脾兩傷，脾失健運，濕濁停滯聚于腹中而成鼓脹。葉永安等[9]通過納入81篇文獻，涉及乙型肝炎肝硬化患者11 912例，對其中2 942例肝硬化失代償期患者進行證候分布歸納，認為失代償期病位以脾、肝為主，病性以濕、虛、瘀、滯、熱為主，與本研究結論一致。

在中醫藥治療乙型肝炎肝硬化腹水中，出現頻率最高的前10味藥為黃芪、茯苓、白術、丹參、豬苓、澤瀉、大腹皮、赤芍、鱉甲、車前子，具有健脾、益氣、活血、滲濕、行氣、清熱、利水等功效。研究表明，白術能改善肝臟缺血再灌注損傷和過氧化損傷[10]，黃芪具有抗肝纖維化、免疫調節、抗炎等多種藥理作用[11]，茯苓具有保肝與改善肝纖維化的作用[12]。值得注意的是，與未明確提及病因肝硬化腹水相比較，具有清熱、解毒功效的藥物(丹參、赤芍、茵陳、苦參等)占比相對較高(23.36%vs15.38%)。

通過本研究發現，在治療乙型肝炎肝硬化腹水的有效復方中，補虛藥和利水滲濕藥占比最大，其次是活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、解表藥、止血藥、消食藥、收澀藥、化痰止咳平喘藥。據此可以看出中醫藥治療本病著重使用補虛藥和利水滲濕藥，補虛藥中補氣藥(57.7%)、補陰藥(24.6%)所占比例較大，是為注重補正之虛、緩濕熱之弊及治標之急；而治療藥物又多見活血化瘀通絡、清熱涼血解毒、健脾益氣消積、疏肝理氣化痰、開宣肺氣利水、養陰收澀止血等功效，可認為本病病因病機以濕熱之邪稽留人體為因，以氣虛為主，以水停為著，同時濕、熱、瘀、滯、痰等漸生再相結合。這與“本虛標實”為基本特征，鼓脹常氣、血、水、毒互結等結論相符[2]。另外，在該病使用清熱藥的頻數分布明顯高于未明確提及病因的肝硬化腹水(9.93%vs4.21%)，可認為在以乙型肝炎病毒感染為病因的肝硬化腹水治療中，針對病因使用中藥治療是存在一定意義的，臨證時需得到進一步認識。葉永安等[13]對1 003例慢性乙型肝炎患者進行證候調查，認為其核心病機是肝郁脾虛、肝膽濕熱。李瓊等[14]認為，病毒性肝硬化失代償期是因毒致瘀，因虛致瘀，虛、瘀互結的惡性循環的表現。筆者所在團隊主持的國家科技重大專項“十一五”及“十二五”開展的全國多中心隨機對照研究表明，中藥復方(中藥調肝健脾解毒方、調肝健脾和血方、調肝解毒化濕方)分階段聯合核苷(酸)類似物(NAs)后，可較NAs單藥治療顯著提高HBeAg轉陰率10%以上[15, 16]，上述該方均含有一定比例的清熱解毒類藥物。而在獲得的具有清熱、解毒等功效藥物中，常用的包括茵陳、苦參、虎杖等，現代研究已證實如茵陳提取物、苦參堿、虎杖提取物槲皮素、原兒茶酸等具有抑制HBsAg、HBeAg的分泌及HBV DNA的復制、影響HBV轉錄、抑制逆轉錄酶活性、與抗病毒藥物聯合使用時得到增強[17-20]。由此可見，對于乙型肝炎肝硬化腹水的治療，在辨證施治的同時需要兼顧病因應用具有清熱解毒功效的中藥更有益于提高療效。

綜上，肝硬化腹水病機復雜，既有本體氣、血、陰、陽、正氣的虧損，又有濕、熱、郁、疫毒、痰濁、瘀血、水飲等實邪的存在，對病因的中醫藥治療需得到進一步的認識。結果顯示乙型肝炎肝硬化腹水其病機以氣虛水停最為顯著，以濕熱之邪稽留人體為因而致的脾虛水停證、濕熱水停證多見，相較治療未明確提及病因肝硬化腹水，清熱解毒的藥物占比更多。具體中醫藥治法上以益氣健脾、利水滲濕為基礎，以清熱解毒針對病因治療，再辨病機對應施治。本研究對目前相關文獻的數據進行二次整理，存在一定的偏倚，且其中部分肝硬化腹水的病因未明確提及，因此研究的結果及推論存在一定局限性，需待大規模多中心的臨床試驗加以深入研究。