補陽還五湯合丹參飲加減治療冠心病穩定型心絞痛的隨機對照試驗

高媛， 喬偉， 陳會君

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱 150001）

冠心病穩定型心絞痛是由多種因素引起冠狀動脈管腔狹窄、心肌供血不足，以胸痛胸悶為主要表現的心血管系統疾病。因本病病因復雜、難以糾正，呈慢性進展，且臨床風險度高，若不予重視、加以防治，容易發展為不穩定型心絞痛、甚至心肌梗死[1-2]。目前西醫主要以硝酸酯類和β受體阻滯劑等常規藥物治療，但臨床收效有限[3]。近年來，大量臨床試驗證明，中醫藥治療本病可增加常規治療的療效，并表現出改善預后、提高遠期療效的優勢[4]。本研究根據傳統中醫理論和冠心病穩定型心絞痛證候分布特點，以補陽還五湯合丹參飲加減治療氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛患者，取得了較好的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組根據樣本量估算公式（規定 1-β=0.90，α=0.05）[5]，依據納入與排除標準，選取2019年9月至2020年12月在黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院心內二科門診就診的氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛患者，共60例。使用隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照《2019年歐洲心臟病學會慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南》[6]中冠心病穩定型心絞痛的診斷標準。中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，中醫證型為氣虛血瘀型。

1.3 納入標準①符合冠心病穩定型心絞痛的診斷標準；②符合氣虛血瘀型的診斷標準；③年齡40～80 歲，性別不限；④自愿接受中醫治療，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①近3 個月內發生惡性心律失常或肺動脈高壓，或合并先天性心臟病的患者；②近3個月內接受血運重建治療的患者；③肝功能異常[谷丙轉氨酶（ALT）和/或谷草轉氨酶（AST）＞60 U/L]及腎功能異常[肌酐（Cr）＞106 μmol/L]的患者；④處于妊娠期前后的患者；⑤伴有過敏史、傳染病史或精神病病史的患者；⑥近1個月參加其他臨床試驗的患者；⑦依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫常規基礎治療：①單硝酸異山梨酯緩釋片（生產廠商：魯南制藥有限公司；批準文號：國藥準字H19991039；規格：40 mg × 24 片），口服，每次 40 mg ，每日 1 次。②琥珀酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克；生產廠商：瑞典Astra Zeneca AB；批準文號：國藥準字J20150044；規格：47.5 mg×7片），口服，每次47.5 mg，每日1 次。③阿托伐他汀鈣片（生產廠商：福建東瑞制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20193043；規格：10 mg×7 片），口服，每次20 mg，每日1 次。④根據合并癥情況給予對癥治療，其中降壓藥禁用鈣通道阻滯劑[8]。以治療4 周為1個療程，1個療程后評價療效。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上給予補陽還五湯合丹參飲加減治療。方藥組成：黃芪30 g、丹參15 g、赤芍15 g、檀香10 g、砂仁10 g、當歸15 g、川芎l5 g、紅花10 g、桃仁10 g、地龍6 g。隨證加減：痰盛者加瓜蔞15 g、石菖蒲10 g；陰虛者加生地黃10 g、麥冬15 g、五味子15 g；脾虛者加黨參15 g、麩炒白術15 g；心悸自汗者加生牡蠣、龍骨各30 g 或浮小麥30 g；失眠者加遠志15 g、琥珀粉1 g。每日1 劑，由黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院煎藥室統一煎制并分裝為2袋，每袋為150 mL，分早晚2 次溫服，每次各1 袋。以治療4周為1個療程，1個療程后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 心絞痛療效 參照《心血管系統藥物臨床研究指導原則》[9]。顯效：無心絞痛癥狀，硝酸甘油用量下調≥80%；有效：心絞痛持續時間、發作次數減少，硝酸甘油用量下調50%～80%；無效：心絞痛癥狀、發作次數、硝酸甘油用量無明顯減少或加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 心電圖療效 參照《心血管系統藥物臨床研究指導原則》[9]。顯效：心電圖恢復到正常狀態；有效：ST 段回升≥1.5 mm，或T波倒置變淺≥50%或T波由平坦變為直立；無效：心電圖基本未發生變化。總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/總病例數×100%。

1.6.3 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，按癥狀的嚴重程度，分為無、輕度、中度和重度4 級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3 分；舌象、脈象符合者分別計1 分，不符合者計0 分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.4 生化指標測定 觀察2組患者治療前后血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血脂指標以及超敏C 反應蛋白（hs-CRP）和同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化情況。

1.6.5 安全性指標 觀察2組患者治療期間不良反應發生情況，以及血、尿、大便常規和肝、腎功能指標的變化情況，以評價2種治療方案的安全性。

1.7 統計方法采用Stata 16.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數 ± 標準差（）表示，滿足正態分布者采用t檢驗，不滿足正態分布者采用非參數秩和檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組30例患者中，男 17例，女 13例；平均年齡（56.8 ± 8.54）歲；平均病程（3.70± 1.37）年；心絞痛分級：Ⅱ級13例，Ⅲ級11例，Ⅳ級6例；合并癥情況：高血壓13例，高血脂17例，糖尿病4例。對照組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡（60.83 ± 9.25）歲；平均病程（4.43 ± 1.79）年；心絞痛分級：Ⅱ級8例，Ⅲ級13例，Ⅳ級9例；合并癥情況：高血壓18例，高血脂13例，糖尿病7例。2組患者的性別、年齡、病程、心絞痛分級和合并癥情況等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者心絞痛療效比較表1結果顯示：治療4 周后，觀察組心絞痛療效的總有效率為90.0%（27/30），對照組為73.3%（22/30），組間比較，觀察組的心絞痛療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3 2組患者心電圖療效比較表2結果顯示：治療4 周后，觀察組心電圖療效的總有效率為83.3%（25/30），對照組為70.0%（21/30），組間比較，觀察組的心電圖療效有優于對照組趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment（，分）

表3 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment（，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

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2.5 2組患者治療前后血脂水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C 水平均較治療前降低（P＜0.05），HDL-C 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對TC、TG、LDL-C水平的降低作用和對HDL-C水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment（，mmol?L-1）

表4 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment（，mmol?L-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組HDL-C 1.15±0.12 1.26±0.13①1.21±0.11 1.33± 0.11①②例數（例）30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后TC 5.51±0.67 4.22±0.47①5.24±0.54 3.95± 0.37①②TG 2.11±0.31 1.80±0.20①2.08±0.29 1.77± 0.21①②LDL-C 3.60±0.67 2.81±0.53①3.46±0.54 2.53± 0.39①②

2.6 2組患者治療前后hs-CRP、Hcy 水平比較表5 結果顯示：治療前，2組患者的hs-CRP、Hcy水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的hs-CRP、Hcy水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對hs-CRP水平的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后超敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平比較Table 5 Comparison of levels of hs-CRP and Hcy between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment （）

表5 2組冠心病穩定型心絞痛患者治療前后超敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平比較Table 5 Comparison of levels of hs-CRP and Hcy between the two groups of patients with stable angina pectoris of coronary heart disease before and after treatment （）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

Hcy（μmol?L-1）16.18±4.86 11.16±4.07①17.57±5.30 10.15±4.30①組別對照組觀察組例數（例）30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg?L-1）7.27±1.63 5.08±1.40①7.54±1.43 3.91 ± 0.98①②

2.7 安全性評價治療期間，2組患者均未發現惡心、嘔吐等不良反應，且患者的血、尿、大便常規和肝、腎功能等安全性指標均無明顯異常變化。

3 討論

中醫認為心絞痛屬于“胸痹”“心痛”范疇，其病機特點為本虛標實，虛實夾雜。《景岳全書》曰：“凡人之氣血猶如源泉也……故氣血不虛不滯，虛則無有不滯。”《醫林改錯》曰：“元氣既虛……必停留而瘀”。心主血脈，氣虛運血無力，心血瘀阻不通，導致心脈痹阻，失于濡養，而發為胸痹[10-11]。氣血同源，氣虛則血瘀，血瘀又可加重患者病情，二者互相影響，因此，積極防治冠心病穩定型心絞痛具有重要的意義。有關中醫證候學研究[12]表明，在“胸痹”的6 個證型中，以氣虛血瘀證最為常見，故治療應注重益氣、活血、通絡。

補陽還五湯是治療氣虛血瘀證的經典方劑，原方由7 味益氣活血類中藥組成，在本方基礎上，加用丹參、檀香、砂仁組成的“丹參飲”，取其活血通絡、行氣止痛的功效。全方以黃芪為君，壯脾胃、益元氣，取其氣旺血行之意；臣以丹參、當歸尾養血祛瘀、生新血，行活血而不傷正之用；佐以檀香、川芎、赤芍以行血中之滯并止痛，桃仁、紅花以行活血祛瘀之用；使以地龍，以達搜風通絡、通利血脈之功。諸藥合用，行血而不破血，補血而不滯血，共奏行氣化瘀、通絡止痛之功效。藥理研究[13-16]也證明，本方具有抗炎、抗氧化、降脂、擴張血管、改善血液流變學、穩定動脈斑塊等作用，可通過多靶點、多生物過程和信號通路治療心絞痛，對冠心病的治療和改善預后具有重要意義。

本研究結果發現，補陽還五湯合丹參飲加減可顯著提高心絞痛療效，降低中醫證候積分，改善血脂指標及超敏C 反應蛋白（hs-CRP）和同型半胱氨酸（Hcy）水平，且治療期間無明顯不良反應，表明本方治療氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛患者，不僅可減輕患者臨床癥狀，提高臨床有效率，還能改善相關炎癥指標和危險因素。有研究[17-19]表明：hs-CRP 和Hcy 是心血管疾病發生發展的獨立危險因素，并具有正相關性。Hcy刺激血管，損傷內皮細胞，使hs-CRP、LDL-C 水平升高，一氧化氮（NO）和HDL-C 水平降低，內膜炎癥反應和動脈硬化的進程加重，從而加快誘發冠心病的發生發展。因此，降低Hcy 和hs-CRP 等指標能有效改善機體動脈粥樣硬化狀態，減慢本病的病理進程。本研究結果進一步表明了補陽還五湯合丹參飲加減治療氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛療效確切，值得臨床廣泛應用和推廣。需要指出的是，雖然研究過程中患者積極配合，無脫落剔除病例，但由于納入的樣本量較小，且沒有追加長期隨訪，故確切的結論有待進一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實。