升陽益胃湯加減方治療慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染的臨床研究

田津， 莫曉燕， 吳光炯

（貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州貴陽 550002）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并真菌感染患者免疫力低下，且每因合并呼吸衰竭、心力衰竭，導致胃腸道瘀血、胃腸動力不足而合并消化道癥狀增多，常常使病情加重。中醫應用肺脾同治法治療疾病，臨床能取得顯著療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，觀察運用肺脾同治法的常用方劑李東垣升陽益胃湯加減治療COPD 合并白色念珠菌感染且中醫辨證為肺脹痰濁阻肺并肺脾氣虛證患者的臨床療效，旨在為中西醫結合治療該疾病提供新的治療方法。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2014年11月至2017年5月在貴陽中醫學院第二附屬醫院呼吸內科住院治療，西醫診斷為COPD 合并白色念珠菌感染，中醫診斷為肺脹痰濁阻肺并肺脾氣虛證的患者，共40例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各20例。本研究符合醫學倫理學要求并通過貴陽中醫學院第二附屬醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.2 西醫診斷標準 參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 修訂版）》[1]及《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》[2]的相關診斷標準。COPD 肺功能分級參照人民衛生出版社出版的《內科學》（第7 版）[3]中的分級標準。

1.2.1 中醫診斷標準 參照《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》（ZYYXH／T7-2008）[4]中有關肺脹的診斷標準，中醫辨證標準參照田德祿主編的《中醫內科學》[5]，其中舌象和脈象的判斷標準參照《中醫診斷學》（第7 版）[6]中的舌診、脈診部分。

1.3 納入標準①符合西醫COPD 急性發作期診斷標準，且肺功能分級屬于中重度；②滿足3次痰真菌培養提示白色念珠菌感染，且藥敏試驗提示對氟康唑敏感；③符合中醫肺脹診斷標準，且辨證分型屬于痰濁阻肺并肺脾氣虛證；④非妊娠期和哺乳期；⑤近期未參加其他臨床試驗；⑥自愿參加本項研究，能配合治療、觀察和各項檢查，并已簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合中醫肺脹痰濁阻肺并肺脾氣虛證的辨證標準者；②COPD 合并細菌感染及其他真菌感染者；③COPD 合并白色念珠菌感染但藥敏對氟康唑耐藥者；④肺功能屬于輕度的COPD患者；⑤有其他嚴重并發癥的患者；⑥妊娠期和哺乳期患者；⑦近期或正在參加其他臨床試驗的患者；⑧研究者認為不符合入選標準的患者。

1.5 剔除標準①入組后出現其他嚴重軀體疾病患者；②入組后發現不符合試驗方案的患者；③療程達不到3周的患者；④依從性差，不按治療方案用藥的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予西醫常規治療。包括：①予以吸氧、平喘、化痰等的COPD 基礎治療。②予以氟康唑氯化鈉注射液靜脈滴注。用法：第1天予氟康唑氯化鈉溶液[瑞麗民族制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20065570；規格：每支100 mL（含氟康唑200 mg 和氯化鈉900 mg）]400 mg靜脈滴注，每天1 次；第2 天及之后予氟康唑氯化鈉溶液200 mg 靜脈滴注，每天1次。療程為3周。

1.6.2 試驗組 在對照組基礎上給予升陽益胃湯加減方治療。方藥組成：黃芪30 g、黨參15 g、炙甘草9 g、柴胡6 g、防風9 g、芍藥9 g、橘皮10 g、苦參15 g、茯苓20 g、澤瀉15 g、白術15 g、半夏15 g、黃連6 g。上述中藥均由貴陽中醫學院第二附屬醫院中藥房提供，并由醫院煎藥室統一采用東華牌智控煎藥機（北京東華原醫療設備有限責任公司生產，型號：YFY-20）進行煎煮，每劑中藥煎取300 mL，并分裝為3包，每包為100 mL。每次100 mL，每日3 次，飯后服用。療程為3周。

1.7 觀察指標及療效評價標準

1.7.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定肺脹痰濁阻肺并肺脾氣虛證的中醫證候積分表，對患者的咳嗽、咯痰、氣喘、干濕啰音、食少納呆、倦怠乏力、飯后腹脹、大便異常等進行評分。觀察2組患者治療前后各項中醫證候積分的變化情況。

1.7.2 中醫證候療效 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，根據治療前后中醫證候積分減少率來評價療效。采用尼莫地平法計算：證候積分減少率＝（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分× 100%。顯效：證候積分減少率≥70%；好轉：30%≤證候積分減少率＜70%；無效：證候積分減少率＜30%。總有效率＝（顯效例數＋好轉例數）/總病例數×100%。

1.7.3 中醫舌象、脈象改善療效 晨起患者未進食、未漱口、未含服或口服有色藥物前，在自然光線下觀察并記錄患者的舌象情況；同時，在清晨患者未起床、未進食時觀察并記錄患者的診脈情況。舌苔、脈象改善療效判斷標準參照《中醫診斷學》（第7 版）[6]，分為明顯改善、部分改善、無改善3 級。總改善率＝（明顯改善例數＋部分改善例數）/總病例數×100%。

1.7.4 胸部CT 改善療效 觀察2組患者治療前后胸部病灶吸收情況，根據病灶吸收情況將胸部CT改善療效分為完全吸收、大部分吸收、小部分吸收和未吸收4 級。總改善率＝（完全吸收例數＋大部分吸收例數）/總病例數×100%。

1.7.5 痰真菌培養轉陰情況 痰真菌培養檢測方法：晨起用清水漱口2 次后深咳痰，第一口舍棄，取第二口深部咳痰標本送微生物室檢測。確定病原菌標準：連續3 d 取清晨痰，置于無菌器皿中30 min內送檢；培養前行革蘭氏染色涂片檢查，合格痰標本為每一個低倍視野中白細胞（WBC）>25 個，上皮細胞＜10 個；2 h 之內將痰標本接種于血培養基培養，培養出真菌后進行純分離和鑒定并作藥敏試驗。連續3次作深部痰培養結果均為白色念珠菌，藥敏試驗顯示對氟康唑敏感者為合格標本。觀察2組患者治療3 周后痰真菌培養轉陰情況。

1.7.6 血常規檢測 觀察2組患者治療前和治療3 周后血常規WBC 和中性粒細胞百分數（NEUT）的變化情況。

1.7.7 血氣分析檢測 觀察2組患者治療前和治療3 周后動脈血中二氧化碳分壓（PaCO2）和氧分壓（PaO2）的變化情況。

1.7.8 肺功能檢測 觀察2組患者治療前和治療3 周后用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）等肺功能指標的變化情況。

1.7.9 安全性評價 研究過程中，密切關注可能發生的任何不良反應或不良事件，記錄是否停藥，是否采用處理措施等；同時，觀察2組患者治療前后肝腎功能的變化情況。

1.8 統計方法應用SPSS 17.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數 ± 標準差（）表示，同組治療前后比較采用配對設計t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較所有患者均能堅持配合治療，均無脫落或剔除病例。試驗組20例患者中，男15例，女5例；平均年齡（71.3 ± 6.78）歲；平均病程（18.9 ± 5.30）年；肺功能分級：中度6例，重度14例。對照組20例患者中，男14例，女 6例；平均年齡（71.1 ± 5.52）歲；平均病程（18.7±4.5）年；肺功能分級：中度7例，重度13例。2組患者的性別、年齡、病程、病情嚴重程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明2組均衡性良好，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的咳嗽、咯痰、氣喘、干濕啰音、食少納呆、倦怠乏力、飯后腹脹、大便異常等中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的各項中醫證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對咳嗽、咯痰、干濕啰音、食少納呆、倦怠乏力、飯后腹脹、大便異常等中醫證候積分的改善作用均明顯優于對照組，組間治療后或差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （，分）

表1 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

時間治療前治療后20 20例數（例）20 20差值大便異常2.76±0.72 2.72±0.69 0.180 0.860 1.30± 0.64①③2.12±1.13①2.820 0.000 2.76±0.64③1.58±0.70 5.560 0.000組別試驗組對照組t值P值試驗組對照組t值P值試驗組對照組t值P值20 20咳嗽3.45±0.56 3.42±0.68 0.150 0.880 1.03± 0.66①③1.95±0.78①4.030 0.000 2.56±0.55②2.20±0.47 2.230 0.030咯痰3.61±1.02 3.59±1.11 0.060 0.950 1.16± 0.76①②1.81±0.69①2.830 0.010 3.12±0.52②2.74±0.55 2.250 0.030氣喘3.39±0.55 3.32±0.54 0.730 0.470 1.57±0.70①1.76±0.92①0.740 0.470 2.11±0.35 2.03±0.40 0.170 0.870干濕啰音3.15±0.60 3.12±0.70 0.150 0.890 1.68±0.54①1.99±0.67①1.610 0.120 2.92±0.55③2.02±0.60 4.950 0.000食少納呆3.32±0.92 3.29±0.88 0.110 0.920 0.50± 0.22①③1.10±0.56①4.460 0.000 3.02±0.62③2.10±0.78 4.130 0.000倦怠乏力3.16±0.56 3.13±0.71 0.150 0.880 0.93± 0.23①③1.56±0.65①4.090 0.000 2.99±0.78③2.12±0.72 3.670 0.000飯后腹脹2.58±0.86 2.56±0.83 0.070 0.940 0.60± 0.21①③1.78±0.71①7.130 0.000 3.12±0.45③2.04±0.56 6.720 0.000

2.3 2組患者中醫證候療效比較表2 結果顯示：治療3周后，試驗組和對照組中醫證候療效的顯效率分別為85.0%（17/20）和60.0%（12/20），而總有效率均為100.0%（20/20）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的中醫證候療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者中醫證候療效比較Table 2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection[例（%）]

2.4 2組患者中醫舌象、脈象改善療效比較表3和表4 結果顯示：治療3 周后，試驗組和對照組中醫舌象改善療效的總改善率分別為100.0%（20/20）和50.0%（10/20），中醫脈象改善療效的總改善率分別為100.0%（20/20）和45.0%（9/20）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的中醫舌象改善療效和脈象改善療效均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者中醫舌象改善療效比較Table 3 Comparison of efficacy for improving the tongue coating between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection [例（%）]

表4 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者中醫脈象改善療效比較Table 4 Comparison of efficacy for improving the pulse condition between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection[例（%）]

2.5 2組患者胸部CT改善療效比較表5 結果顯示：治療3 周后，2組胸部病灶均有不同程度吸收，試驗組和對照組胸部CT 改善療效的總改善率分別為85.0%（17/20）和50.0%（10/20）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的胸部CT 改善療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者胸部CT改善療效比較Table 5 Comparison of efficacy for chest CT pulse between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection[例（%）]

2.6 2組患者痰真菌培養轉陰療效比較表6結果顯示：治療3周后，試驗組和對照組的痰真菌培養轉陰率分別為90.0%（18/20）和55.0%（11/20）；組間比較（χ2檢驗），試驗組的痰真菌培養轉陰療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者痰真菌培養轉陰療效比較Table 6 Comparison of sputum fungus negative conversion between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection [例（%）]

2.7 2組患者治療前后血常規WBC 和NEUT 水平比較表7 結果顯示：治療前，2組患者的WBC、NEUT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC、NEUT 水平均較治療前改善（P＜0.05），但治療后組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表7 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后白細胞計數（WBC）和中性粒細胞百分數（NEUT）水平比較Table 7 Comparison of levels of WBC and NEUT between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （）

表7 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后白細胞計數（WBC）和中性粒細胞百分數（NEUT）水平比較Table 7 Comparison of levels of WBC and NEUT between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （）

①P＜0.05，與治療前比較

組別試驗組對照組t值P值NEUT（%）例數（例）20 20治療后60.0±10.0①60.0±19.0①0.000 1.000 WBC（×109·L-1）治療前8.0±9.1 8.0±8.4 0.000 1.000治療后5.7±1.21①5.8±2.05①0.160 0.870治療前70.0±29.0 70.0±21.0 0.000 1.000

2.8 2組患者治療前后血氣分析指標比較表8結果顯示：治療前，2組患者動脈血中PaCO2和PaO2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者動脈血中PaCO2水平均較治療前降低，PaO2水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且試驗組對PaCO2水平的降低作用和對PaO2水平的升高作用均明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表8 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后血氣分析指標比較Table 8 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組t值P值20 20 6.23±1.01②2.19±0.79 12.202 0.000 40.81±16.00 40.16±13.20 0.120 0.900 36.61±8.70①37.11±11.20①0.137 0.890 3.65±0.62②2.11±0.41 8.024 0.000 42.00±13.10 43.10±11.50 0.244 0.800 48.92±8.41①45.96±9.30①1.223 0.230 PaCO2（mmHg）PaO2（mmHg）例數（例）差值治療前 治療后 差值 治療前 治療后

2.9 2組患者治療前后肺功能指標比較表9結果顯示：治療前，2組患者FVC 和FEV1 等肺功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FVC 和FEV1 等肺功能指標均較治療前改善（P＜0.05），且試驗組對FVC 和FEV1 等肺功能指標的改善作用均明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表9 2組慢性阻塞性肺疾病合并白色念珠菌感染患者治療前后肺功能指標比較Table 9 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups of patients with COPD complicated with Candida albicans infection before and after treatment （）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組t值P值FVC（L）FEV1（L）例數（例）20 20差值0.54±0.11②0.35±0.19 3.350 0.000治療前1.56±1.02 1.42±1.04 0.370 0.710治療后1.97±0.26①1.73±0.33①2.210 0.030差值4.81±2.19②2.53±1.21 3.530 0.000治療前0.91±0.56 0.87±0.55 0.200 0.850治療后1.21±0.51①1.02±0.49①1.040 0.310

2.10安全性評價研究過程中，試驗組患者口服升陽益胃湯后均未出現不良反應，而對照組有8例患者（占53.33%）存在胃腸道反應，主要表現為食欲不佳，但不影響治療。同時，2組患者治療前后的肝腎功能均無異常變化。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者一旦合并真菌感染可迅速發展至感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官衰竭，是COPD 致死的主要原因。氟康唑由于療效高、價格低廉，是目前治療下呼吸道白色念珠菌感染較為普及的藥物。但西醫抗真菌藥多有胃腸道不良反應，影響患者營養攝入，用藥后往往更傷人體正氣，致使虛者愈虛。抗真菌藥物的副作用及耐藥情況，嚴重限制了抗真菌西藥在臨床中的使用。

COPD 以咳嗽、咯痰、氣喘、胸悶、胸部膨滿等為主要臨床表現，屬于中醫“肺脹”范疇。早在《黃帝內經》中就有關于肺脹的病因病機和證候論述，后世在《金匱要略》、《諸病源候論》、《丹溪心法》、《證治匯補》等論著中也均有對肺脹病因病機和辨證論治的進一步闡述，認為肺脹的主要病因是久病肺虛，然后累及脾腎，導致痰、飲、瘀等病理產物生成，這些病理產物相互影響，相互為患，形成惡性循環，使病情纏綿難愈。肺脹早期以氣虛為主，后期則可出現陰虛，甚至陽虛。故肺脹臨床不論辨為何證型，氣虛均貫穿整個病程。久咳、久喘患者肺氣虧虛，氣不布津，積液成痰，子病犯母，脾氣虧虛，脾失健運，痰濕內生，上貯于肺，因此肺脾氣虛，最易痰濁阻肺，形成痰濁阻肺為標、肺脾氣虛為本的本虛標實之證。對此，中醫治療原則應是扶正與祛邪并用、治標與治本兼顧[1]。針對痰濁阻肺、肺脾氣虛，則當以益氣健脾、除濕化痰為主。肺與脾，由于生理與病理的緊密連續，故補肺氣時需補脾氣，或肺脾同治[8]。

升陽益胃湯出自李東垣的《內外傷辨惑論》之《肺之脾胃虛論》，書中曰：“脾胃之虛，怠惰嗜臥，四肢不收。時值秋燥令行，濕熱少退。體重節痛，口苦舌干，食無味，大便不調，小便頻數，不嗜食，食不消，兼見肺病，灑淅惡寒，慘慘不樂，面色惡而不和，乃陽氣不伸故也。當升陽益胃，名之曰升陽益胃湯。”提出了升陽益胃湯可主治“肺之脾胃虛病”[9]。李東垣認為，衛氣為元氣的組成部分，元氣盛則衛氣充，故健脾即可補肺，成為肺脾同治的理論淵源。本研究的升陽益胃湯加減方扶正與祛邪兼顧，方中含玉屏風散、四君子湯、二陳湯之意，玉屏風散加黨參加強了益氣固表之功，配合四君子湯健脾益氣，固后天之本。祛邪方面，一是祛表邪，因肺脹患者常常因新感引動伏邪，故用祛風藥防風、柴胡以祛風解表，去羌活、獨活防辛散太過，同時柴胡加芍藥還有升舉清陽，疏肝和胃之意；二是祛特殊的外邪（白色念珠菌），根據現代藥理研究，苦參有較好的抗白色念珠菌感染作用，同時配合黃連清泄里熱，可防全方補氣生熱之弊；三是方中二陳湯健脾燥濕化痰，澤瀉滲濕化痰，共奏祛痰之功。全方扶正祛邪，寓補于升，使氣機升降有序，肺氣得宣，脾運得健，清陽得升，痰濕得祛。通過組方分析，可見升陽益胃湯加減方可用于治療病機為肺脾氣虛、氣機失調、痰濁阻滯導致的系列疾病，故臨床可改善咳嗽、咯痰、氣喘、腹脹、納差、乏力等癥狀。

近年來，對升陽益胃湯的臨床應用，除了消化系統疾病，在呼吸系統、循環系統、內分泌系統、神經系統、血液系統，以及精神心理疾病和一些疑難疾病方面的應用均有報道，充分體現了李東垣通過調理脾胃防治百病的學術思想。從現代藥理分析，升陽益胃湯的作用機制可能與以下幾方面有關：①調節胃腸道動力，緩解內臟平滑肌痙攣；②抗炎作用；③具有鎮靜，緩解患者精神壓力的作用；④調節患者機體免疫功能，增強患者體質的作用[10]。這些藥理機制為中醫應用治病求本、扶正祛邪、肺脾同治方法治療COPD 合并白色念珠菌感染患者提供了理論依據。

感染性疾病防治胃腸道功能障礙或衰竭是關鍵[11]。因此，對感染性疾病顧護胃氣，調整胃腸道功能，保護好胃腸道這個最大的胃腸黏膜屏障，是防治其發生多器官功能衰竭的關鍵之一[12]。COPD 合并白色念珠菌感染也不例外，患者往往肺脾同病，故用肺脾同治方法，保護胃腸黏膜、恢復脾胃功能同樣是治療的關鍵。同時，肺脾同治法在維持微生態平衡，調整免疫功能及改善營養狀態方面都具有重要意義。

本研究用升陽益胃湯加減方聯合氟康唑治療COPD 合并白色念珠菌感染，取得了較單純用西藥治療更為顯著的療效，擴大了升陽益胃湯的適用范圍，為肺脾同治法聯合西藥治療感染性疾病提供了臨床依據，值得臨床進一步推廣應用。