加味青娥丸聯合溫針灸治療腎虛血瘀型絕經后骨量減少的臨床觀察

方正中 ， 孫奎 ， 宋陽春 ， 周章武

（1.安徽中醫藥大學附屬第二醫院，安徽合肥 230061；2.安徽省針灸醫院骨二科，安徽合肥 230061；3.安徽中醫藥大學附屬第一醫院，安徽合肥 230031）

骨質疏松癥現已發展成為威脅人類健康的第三大慢性疾病[1]，且目前尚無理想的防治方法。骨量減少是骨質疏松癥的基本特征之一，也是發生骨質疏松癥之前的一個階段。研究[2]表明，成人在30 歲左右達到骨量的峰值，經過平臺期后骨量逐漸丟失，發展為骨質疏松癥。女性絕經后雌激素水平降低，骨吸收與骨形成失衡加劇，骨丟失加快，骨量減少。據相關統計資料[3-5]顯示，我國絕經后女性（50～59歲）骨量減少的發生率為27.28%～43%，而且隨著年齡的增加，該病的發生率也在不斷上升。骨量減少人群的增加，就等同于骨質疏松癥發病率的增高。因此，對骨量減少患者盡早干預，延緩骨量流失，在骨質疏松癥的預防方面具有重要的意義。

目前，對于骨量減少階段的處理尚未引起足夠的重視。在臨床上多是建議患者調整飲食習慣，生活方式，適當補充鈣劑等，但單從以上方面入手，實際療效與期望相差甚遠。中醫藥在防治骨質疏松癥，骨量減少方面療效已經得到了廣泛的認可。筆者長期從事老年性骨傷科疾病的研究，在臨床工作中發現，加味青娥丸聯合溫針灸能夠延緩骨丟失，改善骨量減少的狀態，預防骨質疏松癥的發生。為了進一步研究其具體機制，我們從血清骨轉換因子、激素水平及骨密度（BMD）方面探究加味青娥丸聯合溫針灸對腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者血清雌二醇（E2）、骨源性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（OC）水平及骨密度的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取 2019年1月至 2020年3月安徽中醫藥大學第二附屬醫院門診招募的75例明確診斷為腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者為研究對象。按隨機數字表將患者隨機分為觀察組38例和對照組37例。本研究獲醫院倫理委員會審議通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會最新制定的《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》標準[6]，按照世界衛生組織（WHO）推薦的診斷標準：基于雙能X 線吸收檢測法（DXA）骨密度測定，骨密度值下降低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1～2.5個標準差，即-2.5＜T-值＜-1.0，認定為骨量減少。

1.2.2 中醫辨證標準

參照史曉林等制定的《絕經后骨質疏松癥（骨痿）中醫藥診療指南（2019年版）》[7]擬定。腎虛血瘀主癥：周身疼痛，腰背為甚，痛有定處，夜間尤甚，腰膝酸軟；次癥：筋肉攣縮，下肢痿軟，步履艱難，或有耳鳴。舌色紫暗，或有紫斑、瘀點，脈象或澀或弦。具有腰背疼痛的典型癥狀，同時兼有次癥2項及以上，舌脈支持者即可辨證為腎虛血瘀證。

1.3 納入標準

①符合上述中西醫診斷標準；②絕經已2年或以上；③年齡小于65 歲；④同意接受針灸及中藥治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準

①半年內接受過抗骨質疏松癥藥物治療的患者；②正在參與其他研究項目，使用可能影響骨代謝藥物的患者；③肝腎功能異常的患者；④過敏體質或有暈針史的患者；⑤依從性差，不能按時參與治療的患者；⑥研究者認為不適合參加本次臨床研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規處理

2組患者均給予碳酸鈣維D3 片口服治療。碳酸鈣維D3 片（鈣爾奇D，蘇州惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029），口服，每次600 mg，每天1次。

1.5.2 對照組

給予溫針灸治療。取穴：腎俞、脾俞、大杼、足三里、陽陵泉、委中、懸鐘、三陰交?；颊呷「┡P位，醫者以75%“利爾康”醫用酒精常規消毒穴位局部皮膚，選用一次性使用無菌毫針（蘇州天協針灸器械有限公司，批號：201809，規格：0.35 mm×40 mm）直刺穴位局部，待患者有酸脹感得氣后，施以捻轉補法。留針時于針柄上放置2 cm艾條，距皮膚約2～3 cm，以患者不感覺灼熱或疼痛為宜，每穴灸2 壯。隔日治療1 次。連續治療12周。

1.5.3 觀察組

給予加味青娥丸聯合溫針灸治療。在對照組溫針灸治療的基礎上，給予加味青娥丸口服治療。加味青娥丸由補骨脂、核桃仁、巴戟天、肉蓯蓉、杜仲、乳香、沒藥等中藥材組成，由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠生產，國藥準字Z11021105，口服，每次9 g，每天2 次，連續服用12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 骨密度檢測

2組患者分別于治療前后進行腰椎L1 ～ L4 骨密度（BMD）測定，采用雙能X 線骨密度檢測儀（美國通用電氣醫療系統，型號：DPX Bravo），所有患者均由安徽中醫藥大學第二附屬醫院影像中心同一高年資醫生進行檢測。

1.6.2 血清E2檢測

2組患者分別于治療前后空腹抽取肘靜脈血，運用西門子全自動生化分析儀統一檢測患者血清E2水平。

1.6.3 血清BALP、OC水平檢測

2組患者分別于治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，常溫離心15 min（3 000 r/min），提取上清液，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清BALP、OC 的含量，嚴格按照使用說明書操作。BALP 及OC 試劑盒，均購自上海江萊生物科技有限公司，批號分別為JL10530、JL13860。

1.6.4 中醫證候評分

參照《絕經后骨質疏松癥（骨痿）中醫藥診療指南（2019年版）》[7]中的相關標準擬定。按照中醫證候輕、中、重的不同程度給予評分，評分越高則代表證候越嚴重。

1.6.5 生活質量量表軀體健康總評分

采用生活質量量表（SF-36）中的軀體健康總評分（PCS）對所有納入患者進行評價。PCS 包括4 個維度：生理機能（Physical Function）、生理職能（Role-Physical）、軀體疼痛（Bodily Pain）和總體健康（General Health）。每個維度標準化分值為0 ～ 100分。評分越高則代表生活質量越高。

1.7 療效判定標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[8]，采用尼莫地平法。療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分× 100%。痊愈：95% ≤療效指數≤100%；顯效：70% ≤療效指數＜95%；有效：30% ≤療效指數＜70%；無效：療效指數＜30%?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用Ridit 分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較

表1結果顯示，2組患者的年齡、體質量指數、絕經時間等一般情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome（）

表1 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome（）

組別對照組觀察組t值P值例數（例）37 38年齡（歲）56.97±5.64 55.98±6.2 0.686 0.495體質量指數（kg·m-2）21.8±1.42 22.32±1.63-1.393 0.168絕經時間（年）4.54±1.33 4.39±1.58 0.401 0.69

2.2 2組患者失訪情況比較

研究過程中，觀察組失訪3例，對照組失訪4例。最終觀察組35例、對照組33例納入療效統計。

2.3 2組患者治療前后血清 E2、BALP、OC 及BMD水平比較

表2結果顯示：治療前，2組患者血清E2、BALP、OC 及BMD 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清E2、BALP、OC 及BMD 水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善血清E2、BALP、OC 及BMD 方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者治療前后血清E2、BALP、OC及BMD水平比較Table 2 Comparison of serum E2，BALP，OC and BMD between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment （）

表2 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者治療前后血清E2、BALP、OC及BMD水平比較Table 2 Comparison of serum E2，BALP，OC and BMD between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment （）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值治療后22.43±3.36①29.73± 3.13①②-9.279＜0.001例數（例）33 35 BMD（g·cm-2）治療前0.79±0.06 0.81±0.05-1.364 0.177治療后0.84±0.06①0.87± 0.04①②-2.442 0.017 E2（pmol·L-1）治療前65.1±6.95 64.82±7.94 0.154 0.89治療后72.89±9.38①78.09± 8.64①②-2.379 0.02 BALP（U·L-1）治療前11.09±2.19 10.66±1.58 0.936 0.353治療后12.47±2.12①14.36± 1.84①②-3.943＜0.001 OC（ng·mL-1）治療前17.76±2.18 17.34±2.83 0.687 0.495

2.4 2組患者治療前后生活質量PCS 評分及中醫證候評分比較

表3結果顯示：治療前，2組患者生活質量PCS評分及中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的生活質量PCS評分及中醫證候評分均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善生活質量PCS評分及中醫證候評分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者治療前后生活質量PCS評分及中醫證候評分比較Table 3 Comparison of PCS score of quality of life and TCM syndrome score between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

表3 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者治療前后生活質量PCS評分及中醫證候評分比較Table 3 Comparison of PCS score of quality of life and TCM syndrome score between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值治療后314.14±14.03①346.88± 10.87①②-10.792＜0.001例數（例）33 35中醫證候評分治療前12.27±3.9 12.57±5.44-0.261 0.795治療后5.79±0.69①4.06± 0.66①②10.493＜0.001生活質量PCS評分治療前220.95±16.3 221.1±21.44-0.034 0.973

2.5 2組患者臨床療效比較

表4結果顯示：觀察組總有效率為91.43%（32/35），對照組為72.73%（24/33）。觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組腎虛血瘀型絕經后骨量減少患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome [例（%）]

2.6 2組患者的不良反應情況比較

2組患者治療前后肝、腎功能均未見明顯異常，觀察組出現2例便秘，1例頭暈，不良反應發生率為8.57%（3/35）；對照組出現3例便秘，不良反應發生率為9.09%（3/33）。2組患者治療期間均未出現明顯不良反應，2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

骨質疏松癥是以骨量減少，脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。調查顯示，當前我國50 歲以上絕經后人群骨質疏松癥的患病率為32.1%，而50歲以上女性人群中骨量減少的患病率卻達到驚人的67.6%[9]。該部分骨量減少人群是發生骨質疏松癥的高危人群。目前國內外主要研究在于對骨質疏松癥的干預，然而對于骨質疏松癥前期骨量減少的研究卻不多。本研究以骨量減少為切入點，將中醫針灸與中藥并用防治骨質疏松癥的發生，具有重要意義，也體現了中醫“治未病”的思想。

骨質疏松癥骨量減少當屬于中醫學“骨痿”“骨痹”等范疇?！鹅`樞》五色篇中指出：“腎在體合骨?！薄饵S帝內經》上古天真論篇中亦有云：“女子七歲腎氣盛，齒更發長……七七天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！庇衷啤褒X為骨之余”。同時，《內經》中還提出“脾傳之腎”的病理傳變。因此，腎虛是骨丟失的根本原因，并與脾虛密切相關[10]。久病致虛，因虛則瘀。“病久深入，營衛之行澀，經絡時疏，故不通”，“不通則痛”。因此，治療骨量減少多從補腎健脾，活血化瘀入手。本研究取穴骨會大杼、髓會懸鐘、筋會陽陵泉，體現了“筋骨同治”的思想；背俞穴腎俞、脾俞與臟腑相通，兩者合用可益腎健脾，調節臟腑陰陽；足三里為胃之下合穴，是“治痿獨取陽明”之意；“腰背委中求”，委中為治療腰背疼痛的經驗效穴；三陰交可健脾益腎，濡養筋脈。留針加灸，增強針刺療效。加味青娥丸中杜仲為君，補肝腎、強筋骨、壯腰膝；補骨脂、巴戟天、肉蓯蓉補腎助陽為臣；核桃仁補腎益精，乳香、沒藥醋炙，活血化瘀，行滯通絡共為佐使。針灸與中藥并用，共奏補腎健脾，散瘀止痛之功[11]。

本研究中對照組治療后中醫證候評分較治療前明顯降低，生活質量PCS 評分顯著升高，說明患者腰背疼痛、腰膝酸軟無力等證候均得到了改善。研究[12-13]也證實，針灸能夠減低骨質疏松癥中醫證候評分，提高患者的生活質量。究其原因，針刺腎俞、脾腎、足三里、三陰交等穴，能夠增加Wingless-3a 基因（Wnt3a）及β-鏈蛋白（β-catenin）mRNA 的表達，通過 Wnt/β-catenin 信號通路增加成骨，提高骨密度[14]。觀察組加用加味青娥丸口服，評分改善更為顯著，說明治療后患者癥狀改善更為明顯。馬陳[15]認為，加味青娥丸能夠增加絕經后婦女血清β-catenin 含量，降低核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）/骨保護素（OPG）比值，通過Wnt/β-catenin-癌胚抗原相關細胞黏附分子1信號通路提高骨小梁數量，改善骨小梁結構，從而提升患者骨密度。本研究中，觀察組總有效率為91.43%（32/35），對照組為72.73%（24/33）。觀察組療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明加味青娥丸聯合溫針灸治療腎虛血瘀型絕經后骨量減少臨床療效顯著。

BALP 及 OC 是 2 種骨形成標志物，BALP 合成于骨形成的終末階段，與骨基質的礦化密切相關，因此，被認為是骨形成最精確標志物之一。OC 是成骨細胞在非增殖期合成的一種特異骨基質蛋白，是骨基質礦化所必須的物質[16]。本研究中2組患者治療后BALP 及OC 水平均增高，說明患者骨形成過程加快，成骨增加。岑卓灝等[17]通過Meta 分析研究發現，針灸能夠有效地改善患者血生化指標以及骨代謝指標，該作用是通過調節體內激素合成，提高E2、睪酮等水平實現的。同時，觀察組成骨標志物升高更為明顯，考慮到加味青娥丸中杜仲、補骨脂等藥物含有類黃酮類雌激素樣物質，類黃酮類能夠促進成骨細胞的增殖及分化過程。楊榮平等[18]研究發現，加味青娥丸萃取物能夠促進大鼠成骨細胞增殖，而且其正丁醇提取物作用效果最強，優于雌激素血清干預的對照組。E2 是雌激素的一種，能夠作用于骨組織細胞上的雌激素受體，調節骨代謝作用。研究[19]表明，E2能夠抑制成骨細胞凋亡，延長成骨細胞生存時間，并能夠促進成骨細胞增殖。本研究中，治療后觀察組中E2 水平升高更為明顯，說明加味青娥丸聯合溫針灸在提高血清E2 水平方面能夠產生疊加效應。綜上分析，2組患者成骨標志物BALP及OC水平的增高可能是由于血清E2 水平的增高，從而通過雌激素通路來促進成骨的作用。

骨密度（BMD）是骨質疏松癥、骨量減少診療及預防中的“金標準”，是診斷骨質疏松癥及骨量減少的主要依據。骨密度的測量值直接體現骨量的多少。因此，其成為臨床及科學研究中不可缺少的觀測指標。田懌淼等[20]研究發現，針灸及針灸聯合中藥能夠緩解骨質疏松癥患者的疼痛程度，降低視覺模擬量表（VAS）評分，提高生活質量，提高骨礦物含量及骨密度，增加骨小梁厚度及數量，降低骨小梁分離值。劉晗念[21]通過Meta 分析發現，加味青娥丸能夠改善患者主要中醫臨床癥狀，提高絕經后骨質疏松癥患者腰椎、股骨近端骨密度，緩解患者骨痛。在本次研究中，治療后2組患者的骨密度較治療前明顯增高，而且觀察組的骨密度升高更為顯著，差異具有統計學意義（P<0.05），直接體現了加味青娥丸聯合溫針灸治療骨量減少效果更優。王曉燕等[22]也證實，加味青娥丸能夠提高去勢骨質疏松模型大鼠血管內皮生長因子（VEGF）及血管內皮標志物血小板-內皮細胞黏附分子（CD31）的表達，增加股骨骨髓灌注參數，改善骨髓微循環，從而提高去勢模型大鼠骨密度。

綜上所述，加味青娥丸聯合溫針灸治療腎虛血瘀型絕經后骨量減少的機制可能是通過提升E2水平，調節成骨標志物BALP 及OC 的表達，促進成骨，改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質量，而且本療法安全可靠，無明顯不良反應，值得臨床推廣應用。今后仍需進行多中心、大樣本、長療程的前瞻性隨機對照研究以進一步驗證。