穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎有效性的Meta分析及試驗序貫分析

蔣東麗， 江鋼輝， 蔣東君

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院康復中心，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎。目前，本病的病因尚未明確，病變主要為直腸或結腸黏膜的連續性潰瘍，表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀，嚴重時可能會出現貧血、營養不良等全身癥狀。本病復發率高，難以治愈，且存在癌變的風險。目前，西醫在本病的治療上仍未有很好的治療方法，主要采用激素類、免疫抑制劑、生物制劑等藥物治療，對于短時間內緩解癥狀具有一定的作用，但長期服用會出現副作用以及耐藥性，導致病情易反復，難以控制。中醫在治療潰瘍性結腸炎方面積累了豐富的經驗，很多中醫治療手段在本病的治療上都有很好的臨床療效，比如針灸、穴位埋線、中藥灌腸、口服中藥方劑等方法聯合使用，臨床療效均優于單純西藥治療，同時能提高患者的免疫力，延緩復發時間，減少復發率，且無明顯副作用。本研究通過檢索近年來國內外開展的穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的隨機對照試驗，并進行Meta 分析，系統評價穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的有效性，以期為臨床實踐提供更多理論借鑒和循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、中國生物醫學數據庫（CBM）、荷蘭醫學文獻數據庫（Embase）、美國醫學在線（PubMed）、科學網（Web of Science）、國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等中英文數據庫，搜集關于穴位埋線療法治療潰瘍性結腸炎的相關文獻。檢索時間從數據庫建庫至2020年4月10 日。中文檢索詞為“埋線”“穴位埋線”“埋線療法”“穴位埋針”“穴位埋植”“潰瘍性結腸炎/潰結”等，英文庫檢索詞采用“colitis”“ulcerative”“ulcerative colitis”“colitis gravis”“acupoint catgut embedding”“acupoint embedding”“catgut embedding，embedding”“thread”等。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，發表語言不限；（2）研究對象：所有符合潰瘍性結腸炎診斷標準的患者。診斷標準：中醫診斷標準主要參照《實用內科學》[1]及《中醫病證診斷療效標準》[2]；西醫診斷標準主要參照《潰瘍性結腸炎的診斷及療效標準》[3]制訂。根據臨床表現、結腸鏡、黏膜病理學檢查、鋇灌腸、大便常規及細菌培養等檢查確診。或參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[4]制定。或符合2000年成都全國炎癥性腸病學術研討會制定的潰瘍性結腸炎的診斷標準[5]及2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]。患者年齡、病程及病例來源均不設限；（3）干預措施：試驗組以穴位埋線配合中藥腸內灌注或穴位埋線配合中藥口服；對照組為口服柳氮磺吡啶等西藥或西藥腸內灌注等對照干預的措施；（4）結局指標：至少采用了下列指標中的1項：①總有效率；②腸鏡下療效評價；③中醫癥狀積分；④腸黏膜病變評分；⑤血清基質金屬蛋白酶（MMP）-2 與 MMP-9 水平；⑥Sutherlnd 疾病活動指數（DAI）及維持緩解率；⑦復發率；⑧不良反應。

1.3 文獻排除標準

①病名不規范、診斷不明確的研究；②重復發表的研究報告只采用最早的1篇，其余均予以剔除；③干預措施包含其他易干擾結果的研究；④包含有其他感染性結腸疾病的患者，放射性結腸炎與缺血性結腸炎患者，或伴有腸穿孔、中毒性結腸炎、腸梗阻、直腸腺瘤等患者的研究；⑤包含有針灸禁忌癥患者的研究；⑥接受其他措施治療，影響療效判定的研究；⑦包含有其他嚴重內科疾病患者的研究；⑧個案報道、動物實驗、經驗類研究等文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取

本研究由2名研究人員獨立進行資料的收集和整理。根據預先制定的表格，進行文獻篩選、資料提取及文獻質量評價。首先，進行初步篩選，通過閱讀文獻的標題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。然后，對較為符合納入標準的文獻進行閱讀全文，排除不符合研究標準的文獻。文獻納入過程中如果遇到分歧，則通過討論或交由第三方研究人員進行協助判斷。使用預先準備好的資料提取表進行資料提取，提取內容包括如下：文獻基本信息包括作者、年份；研究基本信息包括樣本量、平均年齡及平均病程、干預及對照措施、治療療程、結局指標、基線是否一致等。

1.5 文獻質量與偏倚風險評價

本研究的文獻質量評估采用Cochrane 協作網建議的偏倚風險表進行。偏倚風險表包括6 項內容：隨機序列產生方式、是否采用分配隱藏、是否對受試者和干預提供者施盲、是否對結果評價者施盲、結果數據是否完整、是否選擇性結果報告和其他偏倚來源。評估偏倚風險的標準采用“是”“否”“不清楚”描述；“是”為低偏倚風險，“否”為高偏倚風險，“不清楚”為未提供足夠信息來判定或偏倚情況不清楚。由2位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，則通過討論或交由第三方研究人員進行協助判斷。

1.6 統計方法

采用Stata 16.0 統計軟件及R 軟件進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行試驗序貫分析（TSA）。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

根據規定的檢索方案，本研究共檢索出穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的相關文獻413 篇。其中，中文數據庫：CNKI 139篇、萬方數據庫95 篇、維普數據庫76 篇、中國生物醫學數據庫93 篇；英文數據庫：PubMed 數據庫3 篇、Cochrane Library 4 篇、EMbase 數據庫 2 篇、Web of Science 1 篇。剔除重復文獻263 篇；閱讀文題及摘要后，排除62 篇；進一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗及干預措施不符合的文獻47 篇，通過精讀全文復篩后，符合要求的定性文獻15 篇，最終納入定量合成的12篇RCT研究。共有1 446例受試者，其中，試驗組730例，對照組716例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎文獻檢索和篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval and screening for acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in the treatment of ulcerative colitis

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入的12項研究[7-18]中，共包含1 446例受試對象，其中，治療組以穴位埋線+中藥灌腸/穴位埋線+口服中藥為主要治療手段，共納入730例，對照組以服用西藥為主要治療手段，共納入716例。其中，最小樣本量30例，最大樣本量200例。具體見表1。

表1 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures on the treatment of ulcerative colitis by acupoint catgue embedding therapy combined with Chinese herbal medicine （）

表1 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures on the treatment of ulcerative colitis by acupoint catgue embedding therapy combined with Chinese herbal medicine （）

納入研究樣本量（例）試驗組對照組平均年齡（歲）試驗組 對照組平均病程（年）試驗組 對照組干預措施試驗組 對照組 療程 基線 結局指標呂慧嬌2019[7]303040.17±8.2440.42±8.032.07± 1.082.11±1.04 4 周 一致 ①②③④⑧曾莉2011[8]11011045.648.63.53.7穴位埋線（大腸俞、足三里、氣海、脾俞、巨虛及天樞穴）+腸風寧湯保留灌腸穴位埋線（足三里、上巨虛）+經驗方二黃湯保留灌腸30 d一致 ①②⑦⑧趙紅波2012[9]333237.48±9.3439.52±8.672.33±1.652.72±1.71口服柳氮磺吡啶腸溶片500 mg/次，4 次/d 2%甲硝唑鹽水+慶大霉素+地塞米松保留灌腸柳氮磺吡啶腸溶片溶于甲硝唑腸內滴注4 周 一致 ①③⑧楊重興2011[10]10010036.81±10.5335.62±9.219.33 ±3.4210.22±3.54 4周 一致 ①②③⑧劉竺華2013[11]494639.238.34.24.1柳氮磺吡4 g/d，分3 次口服，發作期加量美沙拉嗪顆粒2 g/d 30 d一致 ①⑥⑦李衛平2011[12]404037350.17～260.17～26穴位埋線（雙側天樞、下脘、上巨虛、關元、曲池、內庭）+加味白頭翁湯腸內滴注穴位埋線（主穴取雙側中脘、大腸俞、天樞、足三里、三陰交及關元）+口服中藥潰結散穴位埋線（主穴取天樞、大腸俞、腎俞、脾俞、上巨虛）+中藥灌腸（白頭翁、苦參、青黛等）穴位埋線（天樞、足三里、上巨虛）+中藥灌腸（珍珠粉、三七、苦參、馬齒莧等）柳氮磺胺吡啶4～6 g/d，分 4 次口服8周 一致 ①

2.3 納入文獻的質量評價

納入的 12 項研究中，有 5 項研究[7，9-10，15-16]描述了具體的隨機分配方法，其他文獻均只提及隨機分組，未提及具體隨機方法。所有納入文獻未記錄分配隱藏的具體方法及描述是否實施盲法。納入的12 項研究在數據完整性、選擇性報告結果等方面偏倚可能性小，但在分配隱藏、盲法、隨訪等方面存在偏倚可能。總體研究文獻質量符合Meta 分析研究要求。采用R 軟件制作各種偏倚所占比例圖。結果見圖2。

圖2 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎納入文獻的偏倚風險圖Figure 2 Risk chart of bias of the literatures on acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in the treatment of ulcerative colitis

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

納入的12 項研究[7-18]以總有效率為結局指標，共1 446例受試者，其中，試驗組730例，對照組716例。對全部納入的文獻進行異質性檢驗，結果顯示：P= 0.132，I2= 32.3%，表明納入的文獻異質性不大，故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，OR=7.71，95%CI（5.13，11.59），P=0.000，穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎總有效率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎效果優于對照組。結果見圖3。

圖3 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎總有效率對比森林圖Figure 3 The contrast forest map of total effective rate of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in the treatment of ulcerative colitis

根據治療組治療方式的差異進行亞組分析，治療方式主要分為：（1）穴位埋線+中藥口服；（2）穴位埋線+中藥保留灌腸；（3）穴位埋線+中藥灌腸+口服西藥。亞組分析結果見圖4，合并效應量 OR = 6.27，95%CI（3.67，10.71）]，P= 0.132，組2 及組3 的I2均較低，提示治療方式的差異為納入研究的異質性來源之一。

圖4 穴位埋線聯合中藥與對照組治療潰瘍性結腸炎的亞組分析Figure 4 Subgroup analysis of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine and control group in treating ulcerative colitis

（續表1）

2.4.2 腸鏡下療效評價

納入文獻中有 4 項研究[8，10，13，16]以腸鏡下療效評價為結局指標，共880例受試者，其中，試驗組440例，對照組440例。Meta 分析前進行異質性檢驗，P= 0.098，I2= 52.4%，提示各研究間存在中等異質性。采用隨機效應模型分析，結果提示，穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎對比對照組差異具有統計學意義。合并效應量[OR=7.75，95%CI（3.26，18.38），P=0.006]。結果見圖5。

圖5 穴位埋線聯合中藥與對照組治療潰瘍性結腸炎腸鏡下療效評定森林圖Figure 5 Forest map of effect evaluation of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine and control group in treating ulcerative colitis under colonoscopy

2.4.3 中醫癥狀積分

納入的 3 項研究[7，9，15]以中醫癥狀積分為結局指標，共205例受試者。Meta 分析前進行異質性檢驗，P= 0.000，I2= 94.3%，顯示各研究間異質性較大。采用隨機效應模型分析，結果提示，穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎對比對照組差異具有統計學意義。合并效應量[SMD =-2.04，95%CI（-3.49，-0.59），P=0.006]。結果見圖6。

圖6 穴位埋線聯合中藥與對照組治療潰瘍性結腸炎中醫癥狀改善森林圖Figure 6 Forest diagram of improvement in traditional Chinese medicine symptoms of acupoint catgue embedding therapy with Chinese herbal medicine and control group in treating ulcerative colitis

2.5 異質性探討和敏感性分析

納入研究中總有效率及腸鏡下療效評價等異質性不高，其中，臨床總有效率報道的研究最多，對其亞組分析，治療組的治療方式可能為異質性來源。中醫癥狀積分評價指標的異質性較高，I2＞90%，結合臨床實際考慮，其異質性可能主要由該指標納入文獻較少以及評分測量方法精確度差所造成。

敏感性分析：逐一剔除所納入研究后，結果仍具有統計學差異，結果未發生逆轉，提示Meta分析結果較穩定。結果見圖7。

圖7 穴位埋線聯合中藥與對照組治療潰瘍性結腸炎敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine and control group in treating ulcerative colitis

2.6 發表偏倚

通過附加漏斗圖評價納入文獻是否存在潛在的發表偏倚。多數的點分布集中于中間，整體分布呈現對稱性。采用剪補法后，漏斗圖未有改變，提示所納入的研究存在發表性偏倚可能性小。采用Egger 法定量檢測發表偏倚，結果顯示：t=-0.59，P=0.568，提示發表偏倚可能性小。結果見圖8。

圖8 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎文獻偏倚漏斗圖Figure 8 Bias funnel plot of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in treating ulcerative colitis

2.7 試驗序貫分析

設定Ⅰ類錯誤概率為α＝0.05，Ⅱ類錯誤概率為β＝0.2，以樣本量為期望信息值（RIS），根據Meta分析的結果設置相對危險度減少率和對照組陽性事件發生率，對穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的有效率進行試驗序貫分析。結果如圖9 所示，累積Z值在納入第2 個研究[8]后即穿過了傳統界值和TSA 界值，雖然在納入第2個研究時未達到RIS（489），但不需更多試驗證明，可提前得到肯定結論。之后納入的研究均跨過傳統界值和TSA界值且達到RIS，繼續進行懲罰統計量分析，結果見圖10。懲罰后的Z曲線超過了傳統界值Z=1.96，進一步肯定了穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎較對照組有效的結論。

圖9 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎總有效率的試驗序貫分析Figure 9 Experimental sequential analysis of effective rate of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in treating ulcerative colitis

圖10 穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎懲罰統計量圖Figure 10 Penalty statistics plot of acupoint catgut embedding therapy combined with Chinese herbal medicine in treating ulcerative colitis

3 討論

潰瘍性結腸炎作為炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease，IBD）的主要類型，具有癥狀多樣，病情反復，遷延難愈等特點，病因不清，發病機制復雜。有研究[19]表明，該病可能與遺傳因素、環境因素、生活方式等相關。針對該病西醫目前主要以免疫抑制劑、生物制劑等藥物如柳氮磺吡啶等治療，但長期使用易產生耐藥性，副作用亦較強，復發率高，無法達到很好的治療效果。在中醫學中，潰瘍性結腸炎屬于“泄瀉”“久痢”的范疇，內經中稱為“腸澼”，本病病位在于腸腑，與脾胃關系密切。中醫認為其病機為脾弱腸虛，導致邪蘊腸腑，氣血凝滯，大腸脂膜血絡損傷所致。病因有外感時疫邪毒以及內傷飲食[20]。在治療上中醫以調理腸腑，健脾益氣，清利濕熱為主。中醫外治手段與中藥相配合使用，在治療本病上有很好的治療效果。

穴位埋線作為基于針灸學理論延展出來的治療手法，充分發揮了延長針感，提高刺激量的功效。且機體自身在吸收蛋白線的同時，能產生一系列變態反應，使埋線相應部位甚至全身參與炎癥反應，從而提高人體免疫力，調節臟腑功能，達到治療疾病的目的[21]，故其在臨床上，對于多種西藥久治不愈的頑固性慢性病具有良好的治療效果。在治療本病的選穴方面，臨床上使用較多的有大腸俞、足三里、上巨虛、天樞、脾俞、關元等穴位，主要以調節脾胃、大小腸功能為主。天樞穴為大腸募穴，與大腸俞穴相配為俞募配穴法，為調節腸腑功能的要穴。上巨虛為大腸經的下合穴，具有調和腸胃，通經活絡的功效。足三里為胃經的重要穴位，具有補中益氣、燥化脾濕、生化胃氣的作用。臨床上亦可根據患者病機辨證進行穴位加減。

現代研究表明，潰瘍性結腸炎發病與免疫功能異常密切相關，中藥通過調節T細胞亞群、細胞因子及炎癥信號通路來調節機體免疫，從而達到治療潰瘍性結腸炎的目的[22]。古代各醫家運用中藥治療本病亦有廣泛記載，如漢代張仲景所創的白頭翁湯占有重要地位，在《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》中提到“熱利下重者，白頭翁湯主之”，該方可清熱解毒兼涼血燥濕止痢。現代中醫治療此病，多以口服中藥以及中藥腸內滴注。中藥灌腸可使藥物直達病所，提高藥物利用率，且副作用少而起效快。方藥仍以白頭翁湯加減為主，其他方藥中亦以黃芩、黃連、苦參、馬齒莧等清濕熱、解毒藥物為主，其中灌腸使用較多的是加味白頭翁湯，亦有使用四君子湯聯合葛根黃芩黃連湯灌腸，四君子湯益氣健脾化濕；葛根黃芩黃連湯可以清熱解毒，燥濕作用強；這些湯方都有很好的抑制痢疾桿菌，提高免疫功能的作用。穴位埋線療法聯合中藥能改善患者的臨床癥狀，減緩復發時間甚至減低復發率，且副作用較少，臨床推廣性強。

本研究Meta 分析的結果顯示，穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎，在臨床總有效率、腸鏡下療效評估、中醫癥狀積分改善等方面均優于西藥對照組，且不良反應報道較少，有良好療效以及安全性。其中，總有效率[OR = 7.71，95%CI（5.13，11.59），P= 0.000]，相對危險度減少率（RRR）為-27%，即試驗組總有效率較對照組高27%，具有臨床參考價值。對總有效率進行的試驗序貫分析進一步肯定了穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的療效，值得臨床推廣。

本研究系統評價了穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎的療效，使用試驗序貫分析方法彌補了Meta 分析的不足，但仍然存在一定的局限性。本研究中納入的文獻數量較少，質量較低，未納入外文數據庫文獻，納入的大多數研究均為簡單隨機分組，未提及是否采用分配隱藏及盲法等，測量結果的評分受到評分者一定主觀因素的影響，測量精度欠精準，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。另外，臨床研究結局指標難以一致，個別結局指標納入研究數量過少等等，均導致本研究存在局限性。

綜上所述，穴位埋線聯合中藥治療潰瘍性結腸炎，能更好地提高臨床總有效率，改善患者腸內環境，緩解癥狀，延緩復發時間甚至減低復發率。但由于本研究目前所獲得證據不足，仍需更多高質量的隨機對照試驗進一步驗證其臨床療效及安全性。