龐龍治療視網膜靜脈阻塞用藥規律的數據挖掘

林婉兒， 李昀熹 （指導：龐龍）

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院眼科，廣東廣州 510120）

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是僅次于糖尿病性視網膜病變的第二大可致盲性的視網膜血管疾病，以阻塞部位靜脈迂曲擴張、視網膜火焰狀出血、視網膜水腫及硬性滲出等眼底改變為主要特征[1-4]。根據受影響的靜脈類型，RVO 病變可分為視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）和視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）。流行病學研究顯示，該病男性和女性的年齡標準化患病率沒有差異，但患病率會隨年齡增長而增加[1，5]。目前RVO 的主要治療方式為抗血管內皮生長因子治療和類固醇藥物的玻璃體內植入[6]，若合并新生血管，可選擇視網膜激光光凝。部分患者在注射抗血管內皮生長因子藥物后，存在低應答、視力提高不明顯，且有報告顯示抗血管內皮生長因子治療后出現缺血性改變[7-13]，故其現代醫學的治療方式仍具有局限性。RVO 在祖國醫學中屬“暴盲”范疇，目前臨床報道應用中藥方通脈四物湯[14]、補陽還五湯[15]、柴芎理血湯[16]、血府逐瘀湯[17]等治療RVO，均取得較好療效。中醫藥在治療RVO 時可充分發揮整體觀與辨證論治優勢，具有多途徑、多靶點的作用特點。龐龍教授系廣東省中醫院眼科主任醫師、博士研究生導師，師承國醫大師廖品正教授、廣東省名老中醫張梅芳教授等。龐龍教授從事眼底病臨床與科研工作20 余年，對眼底病尤其是視網膜靜脈阻塞有獨特的認識和治療用藥特點。本研究收集了2019年5月至2020年5月龐龍教授于廣東省中醫院眼科門診及住院部治療RVO 的有效醫案的中藥處方，采用數據挖掘的方法探討其采用中醫藥治療RVO 的用藥特點及規律，以期為RVO 臨床用藥和新藥研制提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料來源2019年5月至 2020年5月龐龍教授于廣東省中醫院眼科門診及住院部治療RVO的有效醫案的處方。

1.2 處方資料納入標準與排除標準病案處方資料納入標準：①納入病案的病例明確診斷為“視網膜靜脈阻塞”或“視網膜中央靜脈阻塞”或“視網膜分支靜脈阻塞”；②納入病案有具體組成的口服中藥復方；③納入病案臨床治療效果良好：最佳矯正視力治療后可提高≥2 行（標準對數視力表）和/或眼底出血部分吸收（≥30%），眼底熒光素鈉血管造影靜脈充盈時間有所改善（參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[18]）。

病案處方資料排除標準：①病案患者伴有青光眼、視神經缺血等其他影響患者視力疾病或伴有眼底疾病者；②采用中西醫結合或中醫為輔治療的病案處方；③中藥干預以注射液、膠囊、片劑等劑型為主的中藥復方；④病案患者近3個月內使用過可改善RVO 視功能及形態學的非中藥復方類藥物。

1.3 數據錄入與規范化處理采用Excel 2013 軟件由專人將符合納入標準的方劑輸入，并建立中藥治療RVO 處方數據庫，整理并統計最終符合該病治療的處方及中藥味數、種類數及各類別中藥出現的頻次。參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”國家級規劃教材《中藥學》[19]及2015年版《中華人民共和國藥典》[20]，規范化處理中藥的名稱及分類，如將“山萸肉”統一為“山茱萸”，將“丹皮”統一為“牡丹皮”等。

1.4 統計分析使用統計軟件SPSS 22.0和Clementine 12.0對符合條件的數據行聚類分析和關聯規則分析。

2 結果

2.1 單味中藥頻次分析本次研究經篩選分析后，共得到處方134 首，中藥147 味，總用藥頻次為1 886 次。其中，用藥頻次≥10 次的單味藥共51 種，累計出現1 618 次。使用頻次較高（≥40 次）的中藥為茯苓、甘草、三七、丹參、薏苡仁、黨參、密蒙花、白蒺藜、白術、枸杞子、白芍、五味子等。對用藥頻次≥10 次的單味藥按頻次從高到低進行排列，結果見表1。

表1 龐龍治療視網膜靜脈阻塞處方中使用頻次≥10次的單味中藥Table 1 Distribution of the herbs with the frequency≥10 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

2.2 中藥分類頻次分析參照《中藥學》[19]的分類標準將本次方劑中所有中藥進行分類，共分為20 大類，其中使用頻次較高的前5 類分別是補虛藥（396 次，21.0%）、清熱藥（254 次，13.5%）、活血化瘀藥（241 次，12.8%）、止血藥（230 次，12.2%）、利水滲濕藥（187 次，10.0%）。藥物功效分類結果見圖1。

圖1 龐龍治療視網膜靜脈阻塞處方藥物的功效分類Figure 1 Therapeutic action classification of the herbs in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

2.3 關聯規則分析運用統計軟件Clementine12.0和SPSS 22.0 的Apriori 算法，設置支持度＞25%，置信度＞85%，對高頻藥物（使用頻次≥20 次）進行關聯規則分析，分析后共得到關聯規則79 個。支持度≥25%、置信度=100%的31 條關聯規則如表2 所示。其中支持度表示前后項同時出現的概率，置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，提升度反映了關聯規則中前項與后項的相關性，提升度＞1 且越高表明正相關性越高。高頻藥物（使用頻次≥20次）關聯規則的網絡展示見圖2。

表2 龐龍治療視網膜靜脈阻塞處方的高頻藥物之間的關聯規則分析（使用頻次≥20次，置信度為100%）Table 2 Association rule analysis of the herbs with medication frequency ≥20 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long（confidence being 100%）

2.4 聚類分析采用SPSS 22.0統計軟件對高頻藥物（使用頻次≥30 次）進行聚類分析。聚類分析方法選擇組間聯接，結果共聚類得到6 類。聚類1：甘草；聚類2：生地黃，川芎，白芍；聚類3：薏苡仁，白術，茯苓；聚類4：三七，丹參；聚類5：仙鶴草，郁金，陳皮，半夏，蒲黃，血余炭；聚類6：枸杞子，黨參，白蒺藜，密蒙花，麥冬，五味子，全蝎，僵蠶，白及。聚類分析結果見圖3。

圖3 龐龍治療視網膜靜脈阻塞處方的高頻藥物（使用頻次≥30次）之間的聚類分析樹狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the herbs with the medication frequency ≥30 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

3 討論

本數據挖掘結果得到龐龍教授治療視網膜靜脈阻塞（RVO）用藥頻次≥40 次的單味中藥依次為茯苓、甘草、三七、丹參、薏苡仁、黨參、密蒙花、白蒺藜、白術、枸杞子、白芍、五味子。藥物類別使用較多的為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、止血藥、利水滲濕藥。補虛藥以黨參、白術、甘草、枸杞子、白芍、五味子為代表，利水滲濕藥以茯苓、薏苡仁為代表，活血化瘀藥以三七、丹參為代表，具有明目功效的藥物有密蒙花、白蒺藜等。RVO 之出血病機復雜，但可分虛實兩端。虛者以氣虛不能固澀，故以黨參、白術補中益氣。實者可因痰濕阻滯經絡而血溢脈外，血之運行與水濕生理上相互關聯，病理上相互影響，故以茯苓、薏苡仁利水滲濕；或因血熱而致血溢脈外。然誠如《銀海指南》言本病之火“屬相火上浮，水不能滯”，非實熱之邪，故以枸杞子滋補肝腎，益精明目，補肝腎真陰不足，配合白芍、五味子益氣生津，補腎澀精。結合現代醫學認為RVO 患者多表現為血液流速過慢，易出現血管瘀堵，即因血瘀而致血溢絡外，故配伍三七、丹參行瘀血而生新血。RVO 患者多伴有視力下降，故配伍密蒙花、白蒺藜以達明目之效，改善患者視功能。以上12 味高頻中藥提示RVO 病機復雜，虛實夾雜，或因虛致實，如氣虛而生痰濕導致血瘀、出血，或因實致虛，如相火妄動而煎熬血脈以致營陰受損。臨床上可選用以上藥物進行合理配伍，辨證應用，以發揮中藥治療的協同作用。

對高頻藥物（使用頻次≥20 次）進行關聯規則分析，關聯強度較強的前5 個核心藥物組合（去除前后項聯合重復的藥對）為密蒙花→黨參+白蒺藜、密蒙花→麥冬+白蒺藜、白及→全蝎、僵蠶→全蝎、僵蠶→白及。核心藥物組合多攻補兼備，符合RVO 用藥規律；且蟲類藥的應用較頻繁。RVO 病程冗長，初病在經在氣，久病入絡入血。全蝎能熄風鎮痙，攻毒散結，通絡止痛。現代藥理研究表明全蝎所氨基酸基團多肽具有抗凝活性[22]，能有效抑制內源性及外源性凝血并擴張血管[23]。僵蠶祛風定驚，化痰散結，“具有清化之氣，若從治相火者，取其散濁結滯之痰，因其氣相感，而以意使之者也（《本草擇要綱目》）”。現代藥理研究表明僵蠶具有抗凝、抗血栓作用[24]。血瘀可貫穿RVO 疾病始終，提示在RVO 的臨床治療中，可合理配伍應用蟲類藥物，發揮其搜風通絡追拔瘀滯之效。

采用組間聯接的聚類分析方法對高頻藥物（使用頻次≥30 次）進行聚類分析，共得到6 類聚類群。聚類1 只有甘草一味藥，因甘草可調和諸藥，故使用頻次較高。聚類2 的3 味藥生地黃、川芎、白芍為四物湯的主要組成藥物，具有清熱養血之功。聚類3（薏苡仁，白術，茯苓）可以健脾化濕祛痰；聚類4（三七，丹參）以活血化瘀為主；聚類5（仙鶴草，郁金，陳皮，半夏，蒲黃，血余炭）中的半夏、陳皮，含二陳湯之法，可燥化濕痰，而又兼有清熱止血通經之功。聚類6（枸杞子，黨參，白蒺藜，密蒙花，麥冬，五味子，全蝎，僵蠶，白及）含參麥湯組成，可益氣養陰，又包含蟲類藥全蝎、僵蠶等，可通絡拔瘀，并佐以明目藥密蒙花、白蒺藜等以改善患者之視力下降。聚類分析結果提示RVO 的病機具有或實或虛，或虛實夾雜之復雜病機特點。

RVO 歸屬于中醫眼科學之“暴盲”范疇，又被稱為“目衄暴盲”“絡瘀暴盲”，其疾病的產生與情志內傷，肝氣郁結有關；或與年老體衰，肝腎陰虛，水不涵木則上亢肝陽，氣血逆亂有關；或與過食肥甘厚味，內生痰濕相關。從本研究的數據挖掘分析結果可知，其發病的核心病機為血溢絡外而遮蔽神光，故治療上活血化瘀通絡當貫穿疾病始終，可酌情選用蟲類藥物；患者若視力受損，當配合明目退翳藥改善患者癥狀。血溢絡外之病機可分虛實兩端而待之，虛者見氣虛或肝腎陰虛，實者見痰濕阻滯或血熱；臨床上亦可見本虛標實，肝腎虧虛，氣血衰少為本，痰、火、瘀者為發病之標，二者皆互為因果。治療上，當明辨虛實，虛者益氣養血，補益肝腎；實者利濕化痰，清熱養血；虛實夾雜當分清主次，或補虛為主，或祛邪為主。治療過程中需兼顧本病血瘀之基本病機，通絡貫穿疾病始終，明目以改善患者癥狀。

本數據挖掘結果對RVO 的臨床治療和新藥開發具有一定的借鑒意義。但由于數據挖掘技術方法的局限性，本結論仍有待進一步的臨床驗證。