骨折術后傷口感染中藥熏洗用藥規律的數據挖掘

康子浩， 張小亮， 邱志浩， 張葆青， 劉軍

[1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510120；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院（廣東省中醫院），廣東廣州 510120]

隨著全球工業化與城市化進程的加速，工傷、車禍所致的骨折發生率也逐年攀升，其發病率高達2.6% ～ 6.7%，其中超過30%的骨折為開放性骨折。此類開放性骨折手術感染風險大，骨折術后傷口感染的發生率高達6.3% ～8.5%[1-3]。現代醫學認為，骨折術后相關傷口感染大多因病毒、細菌、真菌或原蟲等入侵缺損皮膚，機體防御能力較弱而導致皮膚炎癥反應[4-5]。骨折術后傷口感染患者的傷口常遷延難愈，臨床多表現為傷口膿腫明顯，或滲膿或滲血，腫痛難忍，膚溫高，治療多采用抗生素抗感染治療，甚者需切開排膿、反復多次清創、截肢以阻斷感染蔓延。傷口感染難以控制者甚至會出現膿毒血癥、菌血癥等多器官損害的危及生命的并發癥[6-7]。目前現代醫學所采用的抗生素抗感染治療及手術切開排膿、清創甚者截肢等治療方法存在一定的局限性，對傷口感染患者身體和心理造成較大的傷害，往往預后不甚理想[8-9]。近年來，應用于防治骨折術后相關傷口感染的熏洗中藥逐漸增多，中藥熏洗在控制感染、促進傷口愈合、降低傷口感染嚴重程度、減少并發癥、改善預后等方面頗具優勢[10-11]。本研究基于中醫傳承輔助平臺（TCMISS），利用Apriori關聯規則之算法及復雜熵聚類為主的數據挖掘方法，從包含骨折術后相關傷口感染中藥熏洗處方的現代文獻中提取中藥處方數據，以期總結出其用藥規律及揭示其辨證思路。

1 材料與方法

1.1 處方數據來源檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫，采用題名、主題詞或關鍵詞檢索途徑，以“中藥”“中草藥”“中醫”“骨折”“手術”“傷口感染”“創口感染”“術口感染”為檢索詞，收集各數據庫中發表于2010年1月至2020年7月的文獻中的防治骨折術后相關傷口感染的中藥熏洗處方。通過多次預檢索確定相關檢索策略，由兩位研究者同時獨立完成檢索任務，兩者結果相互對照。排除藥物不完整的文獻、無具體藥物或只有處方名的文獻；剔除文獻中隨癥加減的藥物[12]。

1.2 中藥名稱的規范處理為排除因中藥名稱差異而影響最終數據結果，在統計分析前以2015年版《中華人民共和國藥典》為參考標準，把具有別稱的中藥名稱進行規范化處理。如將“云苓”統一為“茯苓”， 將“苡仁”“苡米”統一為“薏苡仁”[13]。

1.3 處方數據錄入與分析由專人將篩選得到的骨折術后傷口感染中藥熏洗處方錄入至TCMISS 平臺（V2.0.1）。錄入完成后，由2 人審核上述中藥熏洗處方，確保錄入數據的準確性。由TCMISS 平臺的“數據分析”模塊進入“方劑分析”，使用“數據查詢”，以“骨折術后傷口感染”為方劑主題名稱，提取已輸錄該系統的熏洗方劑，共105首。隨之點擊“數據分析”，對中藥頻次、五味、四氣、歸類、歸經、組方之規律、新方提取作統計分析，統計分析的方法采用該系統自帶的復雜系統熵聚類和Apriori 關聯規則算法等數據挖掘方法。

2 結果

共篩選得到符合標準的文獻93篇，包含105首的中藥熏洗處方和134味中藥。

2.1 中藥頻數分析105 首中藥熏洗處方共涉及134 味中藥，運用頻次較多（頻次≥25 次）的中藥有當歸（41 次）、黃連（37次）、白芷（33次）、生地黃（31 次）、冰片（28 次）、黃柏（27 次）、天冬（26 次）、紅花（25次）、丹參（25次）等，見表1。

2.2 中藥熏洗處方藥物的五味、四氣、歸經及藥材科屬分布骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方中藥物的五味分布依次為苦、辛、甘、酸、咸、淡、澀，四氣之分布依次為涼、寒、溫、平、熱，歸經分布為心、肝、脾、胃、腎、肺經等；其藥物的科屬分類主要為傘形科、菊科、毛茛科、玄參科等。結果見表1。

表1 骨折術后傷口感染的中藥熏洗方中高頻藥物的運用頻次及藥物五味、四氣、歸經、科屬分布情況Table 1 Listing of the high-frequency herbs in the fumigationwashing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures and the distribution of the five flavors,four natures,meridian tropism,medicinal plant family classification of the herbs

2.3 基于關聯規則的處方規律分析以“支持度≥26”為篩選條件，篩選中藥組合。居前3 位的中藥組合分別為“黃連， 白芷”“當歸， 生地黃”“白芷，生地黃”，見表2。以網絡化視圖呈現各熏洗中藥間的潛在關聯規則。取置信度≥0.90，治療骨折術后傷口感染最常用中藥為其中居于網絡圖中間的當歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏（為拔毒生肌膏的核心中藥組成）等，如圖1、表3所示。

表3 骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方藥物組合之關聯規則（置信度≥0.90）Table 3 Association rules of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes forpostoperative wound infection of fractures（confidence ≥ 0.90）

圖1 骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方藥物關聯規則的網絡化展示圖（支持度≥26，置信度≥0.90）Figure 1 Network diagram for association rules of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures（support ≥ 26，confidence ≥ 0.90）

表2 骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方藥物的中藥組合（支持度≥26）Table 2 Distribution of herbal combinations of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures（support ≥ 26）

2.4 基于熵聚類的新方挖掘在TCMISS 軟件的“新方分析”模塊中，將條件相關度、懲罰度分別設置為8 和3，進行無監督之熵層次聚類分析，得到防治骨折術后傷口感染的核心熏洗中藥組合3個（見表4）和新方組合3個（見表5、圖2）。

圖2 防治骨折術后傷口感染的熏洗新方組合網絡展示圖Figure 2 Network diagram for fumigation-washing herbal candidate recipes for preventing and treating postoperative wound infection of fractures

表4 基于熵聚類的防治骨折術后傷口感染的核心熏洗藥物組合Table 4 Core fumigation-washing herbal combinations for preventing and treating postoperative wound infection of fractures obtained through entropy-based clustering

表5 基于熵聚類的防治骨折術后傷口感染的熏洗新處方Table 5 The fumigation-washing herbal candidate recipes for preventing and treating postoperative wound infection of fractures obtained through entropy-based clustering

3 討論

中醫學認為骨折術后傷口感染可歸屬“骨癰疽”之范疇。中醫認為，術前患者因創傷而致陰血虧空，后又加之手術創傷，陰血氣津皆損。術后因陰血津液虧散而無以載氣，氣不行則血凝成瘀，津聚成痰，阻于肌膚筋肉，不通則痛，痰瘀互結，聚而化熱，凝而成膿，發于肌膚而腫脹，痰瘀熱交疊于筋肉，腫痛難忍，膿成難潰，侵蝕肌膚，故成“骨癰疽”之證。

本數據挖掘結果顯示，骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方中運用頻次較多（頻數≥25 次）的中藥有當歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏、天冬、紅花、丹參等。熏洗處方中藥之四氣分布主要為涼、寒、溫，五味分布主要為苦、辛、甘，歸經之分布主要為歸心、肝、脾、胃、腎經，熏洗中藥藥物科屬歸類主要為傘形科、菊科、毛茛科等。當歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏均為防治骨折術后傷口感染最常用的中藥。中醫治療骨折術后傷口感染的主要治法為清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿，輔以滋陰養血生津，拔毒生肌膏（主要由當歸、生地黃、黃柏、黃連、槐枝、紫草皮、冰片等組成）為常用處方。骨折術后傷口感染以陰津血虛，痰瘀凝結于筋肉，化熱生膿于肌膚為主要病理特點。當歸行血活血兼可生血滋陰，血運則瘀化；生地黃涼血生津、清熱滋陰，又可涼潤當歸之燥熱；白芷燥濕化痰，消腫排膿，引膿外出，三藥合用，互消互補，共同起到“化筋肉之瘀痰、養本血之陰津、消肌膚之膿腫”之效。黃連、黃柏均可瀉熱清火、解毒燥濕，兩藥合用，加強“瀉熱除濕、解毒散痰、排膿外出”之功；冰片清熱止痛，又可凝結膿腫。諸藥合用，共奏清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿、滋陰養血生津之功，以達到“清肌膚熱毒以排其膿，化筋肉瘀痰以斷其根，養本血陰津以防反復”的治療目的。現代文獻研究結果也提示“清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿輔以養本血陰津”之治法對骨折術后傷口感染的療效甚佳，具有廣闊的開發研究前景[14-17]。臨床上，眾多醫家的臨床研究結果顯示了該治法的優勢。趙琦輝等[18]采用清熱生肌解毒之中藥熏洗法治療骨折支架外固定術后患者，術后治愈率高達92%，術后10 周內結痂率高達72%，抗感染效果較佳。蔡雅楠等[15]采用清熱生肌中藥熏洗法治療手外傷術后患者，在創面愈合時間、創面細菌陽性率、肉芽組織和分泌物評分、臨床療效等方面具有較強的優勢，提示該治法可有效提升創面愈合速度，加強清除細菌效果。張偉[16]采用高負壓封閉引流技術聯合“清熱生肌、解毒化瘀”之中藥熏洗療法治療脊柱內固定術后感染患者，同樣獲得較好的抗感染效果。

現代藥理研究表明，當歸的有效成分對炎癥因子產生、神經性痛覺傳導具有較強的抑制作用，同時具有促進血管活性及造血細胞分化進程、抗氧化等作用，對炎癥相關的免疫及神經系統、造血循環系統等的調控作用明顯[19-21]。生地黃的有效成分可抑制細胞產生一氧化氮及白細胞介素（IL）-1、IL-6 等炎癥因子，同時具有一定的抗潰瘍作用，可用于治療炎癥相關的膿腫性疾患[22-24]。白芷有效成分對IL-1、IL-3 等炎癥因子具有明顯的抑制作用，可上調機體痛閾，具有較強的抗炎抗菌、解熱鎮痛、促進血管舒張等作用，常用于嚴重細菌感染相關的炎癥滲出性疾患等[25-26]。黃柏有效成分具有顯著的抗炎抗菌、解熱止痛、免疫抑制等功效，對炎癥性免疫系統疾患、細菌感染性疾患具有較好的治療作用[27-28]。黃連主要成分為小檗堿，可雙向調節平滑肌細胞及下調A 型氧化酶活性，具有較強的抗菌消炎、抗潰瘍、抗細胞毒性、免疫應答調節等作用[29-30]。冰片具有鎮痛、消炎抗菌、雙向調控神經應答、上調其他藥物的生物利用率等作用[31-32]。故本研究挖掘出的常用熏洗中藥具有抑制炎癥因子、抗潰瘍、上調痛閾、抗菌解熱、抗細胞毒性、改善血流動力學、調節免疫應答等多方面的作用，這可能是中藥熏洗防治骨折術后傷口感染的主要作用機制。

本數據挖掘得到的新方1（桃仁，紅花，川芎，續斷，升藥）的紅花與桃仁合用可活血逐瘀，川芎止痛且行氣逐瘀，續斷既可活血排膿祛其標，又可溫補肝腎固其本，升藥（粗制氧化汞）拔腐、去膿、生肌；該方可用于血瘀較重兼有肝腎本虛的骨折術后傷口感染患者。新方2（紫草，續斷，升藥）的紫草活血涼血且解毒透膿，續斷活血排膿兼可調補肝腎，升藥拔腐膿亦可生肌；新方2適用于熱象和膿腐明顯兼有肝腎本虛的骨折術后傷口感染患者。新方3（延胡索，升藥，甘草，大黃，柴胡，人參）的延胡索止痛、活血兼行氣，升藥祛膿腐、促生肌，大黃瀉熱解毒、破瘀積、拔膿腐，柴胡退熱截膿、和解表里、引陽上升，人參大補元氣，甘草益氣兼可和調諸藥；新方3適用于瘀熱膿腐較重且氣虛或傷口分布在上肢、上半身的骨折術后傷口感染患者。挖掘得到的新方基本體現了“清肌膚熱毒以排其膿，化筋肉瘀痰以斷其根，養本血陰津以防反復”的核心治療思路。

本研究對治療骨折術后傷口感染的中藥熏洗處方用藥規律進行挖掘，提取分析出以往文獻未曾統計歸類或分析的隱性信息，期待為骨折術后傷口感染今后的基礎研究、方劑改良、新方開發、辨證思路、臨床治療等提供參考。