音樂療法治療卒中后失眠的Meta分析

周亞娟， 羅江荷， 李瑜， 戚熠， 吳小婉

（廣州中醫藥大學護理學院，廣東廣州 510006）

腦卒中為急性腦血管疾病，又稱“中風”“腦血管意外”。近年來的流行病學統計[1]表明，腦卒中的發病率在中國逐年上升，且呈年輕化趨勢，已位居我國致死性疾病的第一位。腦卒中屬于致殘率、致死率較高的急性腦血管疾病，腦卒中恢復期的患者常伴隨多種軀體功能障礙，顱內的病灶位置、高脂血癥史、改良Rankin 評分量表（Modified Rankin Scale，MRS）評分較高等為影響腦卒中后軀體功能恢復的因素。其中24.0%～56.7%腦卒中恢復期患者會出現失眠，并以入睡困難、睡眠中斷等為主要臨床表現[2]。卒中后失眠對患者的心理健康、肢體功能的康復、生活質量的改善均有負面影響[3]，長期失眠還會引起新陳代謝異常和多種物質代謝紊亂，從而增加患者的冠心病、高血壓、糖尿病等基礎疾病的患病風險或加重其病情，甚至可能誘發二次卒中[4-5]。目前，臨床上對卒中后失眠有確切療效的常用治療方式為藥物干預法，通常采用鎮靜催眠類藥物[6]。然而該類藥物的長期應用可產生不良反應并帶來后遺癥，如可使卒中后患者的肌張力增高、糖脂代謝紊亂，也會產生藥物依賴性、成癮性、耐受性等后遺效應，降低了該類藥物的遠期療效和患者的依從性，進而使病情惡化[7-8]。近年來，非藥物治療如物理療法（經顱電磁刺激療法、高壓氧療法、光療法）、中醫療法（耳穴療法、針灸療法）、行為干預療法（限制睡眠療法、松弛肌肉療法、刺激控制療法、心理疏導及音樂治療等）逐步受到關注，并取得了一定的療效[9]。其中，音樂療法因治療過程舒適、操作簡單、不良反應發生率低等優勢，在失眠治療中逐漸受到重視。研究[10-11]報道，音樂療法配合藥物或非藥物治療的聯合治療方法，可有效改善失眠患者的身心狀態，在改善睡眠質量、縮短入睡時間、提高睡眠效率等方面都有積極作用。目前，國內外已有較多的關于音樂療法治療卒中后失眠的隨機對照試驗（RCT）。本研究采用Meta 分析的方法評價音樂療法治療卒中后失眠（post-stroke sleep disorder，PSSD）的臨床療效，以期為臨床治療PSSD提供循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標準納入分析的文獻需符合以下標準：①納入文獻均屬音樂療法治療PSSD的隨機對照試驗（RCT）。②納入文獻中的PSSD 患者符合1995年第四次全國腦血管學術會議制訂的診斷標準[12]，意識清醒，配合性好。同時符合《中國精神障礙分類方案與診斷標準》；第3版（CCMD3）器質性失眠的診斷標準[13]。③干預措施如下：對照組采用常規療法，試驗組在常規治療基礎上采用音樂療法。常規療法指除音樂療法外的各種治療方式，試驗組和對照組所用的常規療法必須一致。④結局指標為臨床有效率或匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分。

排除以下文獻：①綜述、隊列研究、動物實驗、個案研究、基礎研究、橫斷面研究、病例報告等；②結局指標不符合納入標準的文獻；③無法獲取全文的文獻；③資料無法提取、未提供完整原始數據且數據索取無果的文獻；④樣本量 < 15例的文獻。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science 等英文數據庫以及中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（Wangfang）數據庫、維普數據庫（VIP）等中文數據庫，并結合手工檢索。檢索時間均為各數據庫建庫時間至2019年6月30 日。中文檢索詞采用“音樂”“音樂療法”“卒中后失眠”“卒中后睡眠障礙”“腦血管意外”“中風”“失眠”“不寐”“睡眠”“隨機對照試驗”，英文檢索詞采用“music”“music therapy”“post- stroke insomnia”“sleep disordered after stroke”“post-stroke sleep disorders”“disorder of initiating and maintaining”“insomnia”“PSSD”“RCT”“randomized controlled trial”。

1.3 文獻質量評價與資料提取根據文獻的納入標準，由2 名經過培訓的研究人員分別篩選文獻。初篩主要依據題目和摘要進行篩選，初篩后查找符合納入標準的文獻并閱讀全文，必要時與原文作者聯系，以免數據遺漏。若對文獻評價結果不一致，則請第三方參與討論并予以解決。

按照Cochrane 協作網的RCT 偏倚風險評價工具對納入研究的方法學質量進行評價（包括隨機分配方法、方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源）[14]。方法學質量評價結果分為低度偏倚、中度偏倚、高度偏倚共3 個等級。低度偏倚指完全滿足4 個及以上條目的質量標準，發生偏倚的可能性較小；中度偏倚指完全滿足2 個或3 個條目的質量標準，有發生偏倚的中度可能性；高度偏倚指完全不滿足其中1 個條目及以上標準，或完全滿足1 個或0個條目的質量標準，有發生偏倚的高度可能性。Cochrane評分同樣由2名評價員獨立完成，結果不一致時邀請第三方討論決定。提取資料項目包括患者基線信息、隨機分配的組別及每組病例數、Cochrane評分、干預措施、結局指標（包括臨床有效率、PSQI評分）等。

1.4 統計方法數據統計分析采用Cochrane 協作網推薦的RevMan 5.3 軟件。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR），連續性變量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）作為療效指標分析，兩者均以95%可信區間（CI）表示效應量大小。采用卡方檢驗對實驗結果進行分析，若P≥0.1 且I2≤50%，表明試驗間具有統計學同質性，Meta 分析選擇固定效應模型。 若P< 0.1 且I2>50%，表明試驗間具有統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。采用亞組分析、敏感性分析等方法分析異質性的產生原因和來源。若文獻數量充分，采用“倒漏斗圖”分析納入文獻的是否存在發表偏倚。Meta 分析的檢驗水準統一設為α=0.05，結果以森林圖呈現。

2 結果

2.1 文獻檢索結果文獻檢索結果共獲得436 篇文獻（中文文獻408 篇，英文文獻28 篇），初篩查重后剔除388 篇，剩余48 篇。經閱讀標題、摘要后剔除23 篇（英文3 篇、中文20 篇）；閱讀全文后再剔除13 篇文獻，最終納入本研究的文獻總數為12篇[15-26]。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 音樂療法治療卒中后失眠的文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of music therapy for the treatment of post-stroke sleep disorder

2.2 文獻一般特征納入的12 項[15-26]研究結果均發表在2004年至2020年，患者總例數為1 088例，其中試驗組550例，對照組538例。納入研究的試驗組均采用音樂療法，其中3 項研究聯合常規護理，3 項研究聯合耳穴療法，2 項研究聯合電針療法，其余各項研究分別聯合通絡益髓法、低頻經顱磁刺激、針刺療法、放松療法。臨床療效指標方面，9 項研究以臨床有效率作為結局指標，8 項研究以PSQI 評分作為結局指標，5 項研究采用以上兩者作為結局指標。不良反應除范小清等[18]、郭聲敏等[19]的研究報道“無”，張鶯等[24]的研究報道“精神較萎靡、頭目昏沉”，其余均未見報道。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入的音樂療法治療卒中后失眠文獻的基本特征Table 1 General data of the included trials of music therapy for the treatment of post-stroke sleep disorder（）

表1 納入的音樂療法治療卒中后失眠文獻的基本特征Table 1 General data of the included trials of music therapy for the treatment of post-stroke sleep disorder（）

T：試驗組；C：對照組。①：臨床有效率；②：PQSI評分

納入研究Cai X M 2015[15]董莉莉2018[16]范寒院2014[17]范小清2009[18]郭聲敏2004[19]蔣菁菁2017[20]樣本量[T/C（例）]77/77 50/50 60/57 30/30 35/30 64/64 C C結局指標①①②①②耳穴貼壓低頻經顱磁刺激電針綜合護理常規護理口服艾司唑侖片2 mg 64.5±12.6 56.72±11.08①①①60.2±5.3劉敏2018[21]王云2013[22]楊妹二2011[23]張鶯2016[24]周梅君2016[25]王筱筱2019[26]② ②①②①②①②②50/50 46/46 40/40 52/50 26/24 20/20年齡（歲）T 63.9±10.4 55.43±10.49未報道59.5±5.4未報道54.5±8.0 54.0±7.5未報道53.87±7.60 61.03±5.10 64.50±8.58 61.59±2.30 72.90±9.43 54.13±7.92 58.96±6.41 62.30±8.02 60.82±2.04 70.95±9.43干預措施T耳穴貼壓+音樂移情護理五行音樂+低頻經顱磁刺激音樂療法+電針綜合護理+音樂療法常規護理+音樂療法口服艾司唑侖片2 mg+五行音樂+耳穴貼壓通絡益髓中藥+音樂療法針刺+音樂療法常規護理+音樂療法耳穴貼壓+五行音樂治療音樂+電磁治療放松訓練+五行音樂療法口服鹽酸阿米替林片針刺常規護理耳穴貼壓電磁療法治療放松訓練

2.3 納入研究的方法學質量評價納入的12項研究[15-26]均提及隨機分配，其中有 3 項研究[15，23，26]描述采用“隨機數字表法”產生隨機序列，有1 項研究[18]提到按就診順序的編號隨機，有1 項研究[24]提到使用區組隨機的方法，其余各項研究均未描述隨機化方法；所有研究均未說明實施者、受試者與結果評價者是否實施盲法（包括單盲和雙盲）；有1 項研究[24]報道了病例失訪和退出情況；所有研究均未提及采用分配隱藏的方法；不清楚結局指標是否有選擇性報道偏倚或其他偏倚；所有研究均說明基線資料具有可比性。采用Cochrane 協作網推薦的風險偏倚評估工具對納入研究的文獻進行方法學質量評價，結果顯示所有納入研究的文獻均為中度偏倚，文獻的研究結果有發生偏倚的中度可能性。

2.4 結局指標的Meta分析

2.4.1 臨床有效率 共有 9 項研究[15-20，22，24-25]采用臨床有效率作為評價指標，異質性檢驗結果顯示I2=70%，表明試驗間具有統計學異質性，故采用隨機效應模型。結果顯示，音樂相關療法治療卒中后失眠的臨床有效率與對照組比較，差異有統計學意義[RR = 0.78，95%CI（0.73，0.83），P＜0.000 01]。結果見圖2。

圖2 音樂療法治療卒中后失眠患者的臨床有效率的Meta分析森林圖Figure 2 Meta-analysis forest plot of the clinical effective rate of music therapy for the treatment of post-stroke sleep disorder

納入分析的9項研究的干預措施不同，故進行亞組分層分析。其中2 項研究[18，19]采用音樂療法加常規護理與常規護理相比較，異質性檢驗結果顯示I2= 0%，故采用固定效應模型。結果顯示，音樂療法加常規護理治療卒中后失眠的臨床有效率與常規護理比較，差異有統計學意義[RR = 0.56，95%C（I0.43，0.73），P＜0.000 1]。有3項研究[15，20，24]采用音樂療法聯合耳穴療法對比耳穴療法治療卒中后失眠，異質性檢驗結果顯示I2= 0%，故采用固定效應模型。結果顯示，音樂療法聯合耳穴療法治療卒中后失眠的臨床有效率與單純耳穴療法比較，差異有統計學意義[RR=0.90，95%CI（0.84，0.96），P=0.002]。有 2 項研究[17，25]采用音樂療法聯合電針或電磁療法治療卒中后失眠，異質性檢驗結果顯示I2=39%，故采用固定效應模型。結果顯示，音樂療法聯合電針或電磁療法治療卒中后失眠的臨床有效率與單純電針或電磁療法比較，差異有統計學意義[RR = 0.63，95% CI（0.49，0.81），P=0.000 3]。結果見圖3。

圖3 音樂療法聯合常規護理、音樂療法聯合耳穴、音樂聯合電針或電磁療法治療卒中后失眠的臨床有效率Meta 分析森林圖Figure 3 Meta-analysis forest plot of the clinical effective rate of music therapy plus routine nursing，music therapy combined with acupoint therapy，music therapy combined with electroacupuncture or electromagnetotherapy for the treatment of post-stroke sleep disorder

2.4.2 PSQI 評分 共有 8 項研究[16-17，20-21，23-26]采用PSQI 評分作為評價指標，異質性檢驗結果顯示I2=97%，故采用隨機效應模型。結果提示，音樂相關療法改善卒中后失眠患者的PSQI 評分與對照組相比，差異有統計學意義[SMD =-1.41，95%CI（-1.59，-1.23），P＜0.000 01]，結果見圖 4。因納入研究的8篇文獻異質性較大，本研究按照干預措施的不同進行亞組分層分析。分析結果提示，在改善卒中后失眠患者的PSQI 評分方面，音樂療法聯合耳穴與單純耳穴療法比較，差異有統計學意義[SMD=-0.66，95%CI（-0.92，-0.39），P＜0.000 01]；音樂療法聯合電針或電磁療法與單純使用電針或電磁療法比較，差異有統計學意義[SMD=-2.89，95%C（I-3.33，-2.45），P＜0.000 01]。結果見圖5。

圖4 音樂療法改善卒中后失眠患者PSQI評分的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of music therapy for improving PSQI scores of post-stroke sleep disorder patients

2.5 文獻發表偏倚分析采用漏斗圖評價納入文獻的發表偏倚，結果見圖6。由圖6 可知，多數點分布相對集中于中間，但整體呈現不完全對稱，提示所納入的研究存在發表性偏倚的可能。由于納入的研究異質性較大，考慮發生偏倚的原因可能與試驗組采用的聯合療法以及聆聽音樂的類型、時間、頻率及療程的不同，或與對照組療法的選擇以及西藥種類、劑量、療程不同，或與樣本量偏小等有關。

圖6 音樂療法治療卒中后失眠納入文獻的發表偏倚分析結果的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the analysis results for publication bias of the trials of music therapy for the treatment of post-stroke sleep disorder

3 討論

卒中后失眠（post-stroke sleep disorder，PSSD）是腦卒中后引發的失眠，屬于繼發性失眠的一種。PSSD 主要表現為腦卒中后的入睡困難、睡眠時間減少、早醒易醒等睡眠障礙，可嚴重影響患者的睡眠效率和睡眠質量，嚴重者可能因此而出現日間功能障礙，影響患者的肢體功能康復，甚至引發二次中風。音樂療法是一種無創的自然療法，它通過影響人體的多種生理功能，從而達到舒緩身心、促進睡眠的作用，安全且經濟。

本Meta 分析共納入12 項有關音樂療法治療卒中后失眠的臨床隨機試驗，涉及1 088例患者。12 項研究均為無安慰劑對照，為開放對照試驗。分析結果顯示，音樂療法（包括音樂療法聯合電針或電磁療法、音樂療法聯合耳穴療法、音樂療法聯合常規護理）的臨床有效率優于對照組。12 項研究的試驗組均未報道不良反應，僅有1項研究的對照組在服用西藥后出現了精神較萎靡、頭目昏沉的不良反應，提示音樂療法不良反應發生率低。鑒于納入文獻進行亞組分析后異質性較低，且95%CI 相對較窄，故統計結果較可靠。

因可能存在的觀察性偏倚和其他偏倚風險，故上述文獻的證據等級評價可能需適當相應降低。本Meta 分析的異質性較大，產生的原因可能與納入文獻質量普遍偏低，以及與未進行合理的試驗組隨機分配和臨床試驗意向性分析（intentionto-treat，ITT）有關。納入本研究中僅有1篇文獻提及對照組出現不良反應，其他11 篇文獻均未提及，考慮與不良反應無明顯癥狀，或不良反應與其他非試驗因素藥物類似有關。此結果提示音樂療法聯合常規療法較其他單純藥物或物理療法相比仍相對安全。

作為物理治療的一種新型療法，音樂療法近年來逐步被大家接受并認可。音樂療法改善PSSD患者PSQI 評分的可能機制如下[27-29]：①音樂的不同音調振動，可刺激大腦的特定區域，再通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的相關神經系統調節免疫系統、心血管系統、呼吸系統和消化系統等，從而有效治療失眠。②音樂頻率與人體肌肉運動相協調，在特定音調下能刺激人體系統，具有平緩情緒、放松肌肉等功能。③通過表現、抒發和寄托感情以調節情緒，從而抑制患者交感神經的興奮性，減輕壓力，平緩情緒。音樂療法可分為主動音樂療法及被動音樂療法。PSSD 患者因腦卒中所致肢體及語言表達障礙，部分情況下主動選擇欠佳，故被動音樂療法較實用。實施被動音樂療法需要掌握音樂的特性和患者的個性，不同節奏的音樂有不同的作用，舒緩輕松的節奏具有放松鎮靜作用，歡快高亢的音樂有激發內在活力的作用。聽音樂時間的選擇、傾聽音樂的時長和環境等都需根據患者的實際生理心理狀態而變化，不能完全采用固定模式。

本研究存在以下局限性：①納入的研究大多為小樣本隨機對照研究，納入文獻僅含有1篇英文文獻，不能排除漏檢部分外文文獻可能；研究質量不高、質量控制較差，且本研究中的文獻均未提及樣本量估算的依據，近半數研究未描述具體的隨機方法、隨機分配方案的隱藏，所有研究均未描述是否采用盲法，均在一定程度上降低了研究結論的外推性和證據強度。 ②納入的研究異質性較大，存在偏倚的可能性；漏斗圖中的點相對集中于中部，整體對稱性一般，提示陰性結果試驗未發表的可能。 ③納入研究缺乏長期隨訪資料，而這對于更好地評估音樂或其他療法治療卒中后失眠是有重要意義的；使用音樂療法后患者的遠期意義如何、對藥物依賴的程度有無降低、對治病藥品費用降低程度如何等問題也無相關文獻支持。④本研究納入文獻的診斷標準和療效評價指標多樣，在一定程度上也可致異質性，建議今后的臨床研究采用的各種標準應統一并及時更新，盡量避免采用主觀結局指標，減少人為因素對結果真實性的影響。

綜上所述，基于當前證據，音樂療法聯合其他治療方法在一定程度上可使卒中后失眠患者避免藥物治療帶來的依賴性及成癮性等問題；同時音樂治療可舒緩患者的心理狀態，有助于治療患者的身心疾病，恢復患者正常的睡眠周期；且音樂療法費用相對較低、操作方便，患者更易接受，具有較強的臨床實用性，適宜臨床推廣。但由于納入研究的樣本量少，且總體研究質量不高，音樂療法的體系不完善，其學術理論派別眾多，選擇樂曲的方法也較多，無統一的標準[30]等原因，使本研究結論的證據等級降低。未來應開展設計嚴謹、大樣本、多中心、實施長期隨訪的隨機對照試驗，以進一步評價其療效和安全性，提升相關的臨床證據級別，把“以人為本”的理念貫徹到日常工作中。