阿戈美拉汀致患者譫妄、幻覺一例

白延寧，孫 寶，張媛媛，喬 逸，楊志福

0 引言

藥物是譫妄、幻覺常見的誘發因素，其中鎮靜劑、抗組胺藥、抗菌藥物、抗膽堿能藥和抗抑郁藥最常引發神經系統(包括譫妄)不良反應[1]。阿戈美拉汀是一種新型的抗抑郁藥，研究顯示,其對重度抑郁癥效果明顯，并能有效改善睡眠參數，在臨床上顯示出很好的應用前景[2]。現有文獻未報道與阿戈美拉汀有關的譫妄、幻覺不良反應。現對我院老年病科1例阿戈美拉汀引發譫妄、幻覺的病例報道如下。

1 病例資料

患者，男，89歲，主因發作性胸悶、氣短18年，排尿困難1月余于2020年1月2日入院。既往慢性阻塞性肺疾病、胸腔積液(雙側)、動脈粥樣硬化、體位性低血壓、右肺中葉綜合征等病史。2004年6月在我院行“雙腔起搏器植入術”，此后因胸悶、氣短多次入住我院治療，院外規律口服“氯吡格雷片、曲美他嗪片、阿托伐他汀鈣片”。2011年行冠脈造影檢查后診斷為冠心病。1個月前患者因尿潴留留置導尿管并入院治療，診斷為泌尿系感染、雙側胸腔積液、低蛋白血癥，給予抗炎、胸腔置管引流及補充白蛋白等治療。此次為進一步治療，我院門診以“冠心病”收入院。

入院查體：體溫：36.5 ℃，脈搏：72次/min，呼吸：18次/min，血壓：105/60 mmHg。雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。聽診心率72次/min，心律齊，未聞及早搏，心音可，無異常血管征。左鎖骨中線距胸骨中線8 cm。腹部平坦，全腹無壓痛、反跳痛，無肌緊張，移動性濁音陰性，Murphy征陰性，全腹未捫及包塊，肝、脾肋下未及。聽診腸鳴音正常。2017年11月17日心臟超聲檢查：EF 61%；起搏器安置術后(雙腔)，起搏器導絲位置正常；主動脈瓣鈣化；主動脈硬化；室間隔略增，考慮高血壓所致；左室舒張功能減低，收縮功能正常。2019年12月9日腹部超聲：雙側胸腔積液(中量)。初步診斷：1.冠狀動脈粥樣硬化，陣發性心房纖維性顫動，心臟起搏器安裝術后狀態，不穩定性心絞痛，心功能Ⅲ級；2.前列腺增生；3.泌尿系感染；4.慢性阻塞性肺疾病；5.胸腔積液(雙側)；6.動脈粥樣硬化；7.體位性低血壓；8.右肺中葉綜合征；9.低蛋白血癥。

2 治療

積極完善血常規、尿常規、糞常規，肝腎功、血脂、血糖，心電圖檢查、胸部X線檢查、超聲心電圖檢查等輔助檢查。給予非那雄胺片(5 mg，qd)、鹽酸曲美他嗪片(20 mg，tid)、復方阿嗪米特腸溶片(2片，tid)、葉酸片(5 mg，tid)、甲鈷胺片(500 μg，tid)、多糖鐵復合物膠囊(150 mg，qd)、普瑞巴林膠囊(75 mg，bid)、鹽酸多巴胺注射液(100 mg，bid)等藥物治療，同時患者抑郁伴失眠(夜休較差)狀態，給予阿戈美拉汀片(阿美加，25 mg，每晚1次)治療改善抑郁、睡眠狀態(第1天)。1月3日行超聲檢查示：胸腔積液(雙側)，給予胸腔穿刺置管，放胸水減輕肺部壓迫，放胸水后補充人血白蛋白，同時明確胸水性質，除外心衰、感染及腫瘤等因素引起胸腔積液。繼續給予阿戈美拉汀片治療改善抑郁伴睡眠情況(第2天)。1月4日患者入院后檢查結果回報：白細胞4.17×109/L；紅細胞2.96×109/L；血小板100×109/L；中性粒細胞百分率55.9%；血紅蛋白97 g/L；白蛋白29.5 g/L；尿素8.03 mmol/L；肌酐88 μmol/L；鉀3.17 mmol/L；鈉138.4 mmol/L；葡萄糖5.04 mmol/L；氯98.2 mmol/L；N端-B型鈉尿肽前體339.10 pg/ml。繼續給予阿戈美拉汀片治療(第3天)。1月5日家屬訴患者昨夜看見病房天花板上有人行走，情緒煩躁不安，今晨在睡夢中朗誦詩詞等。主管醫師懷疑與藥品阿戈美拉汀片有關，立即給予停藥處理，同時請臨床藥師會診。

臨床藥師會診建議：1.患者入院治療3 d后(第3天晚上)出現譫妄、幻覺，考察這3 d患者的用藥史(非那雄胺片、鹽酸曲美他嗪片、復方阿嗪米特腸溶片、葉酸片、甲鈷胺片、多糖鐵復合物膠囊、普瑞巴林膠囊、鹽酸多巴胺注射液、阿戈美拉汀片)，查閱藥品說明書及相關書籍、文獻后，考慮可能與阿戈美拉汀片有關，現已停藥，繼續觀察；2.建議請神經內科、心身科會診排除腦血管疾病與心理疾病。神經內科會診意見：患者目前血壓偏低、靜脈泵入多巴胺治療。查體欠合作，認識家人，四肢可見自主活動，有時大便不自知。建議酌情行頭顱CT或頭顱MRI+DWI+MRA檢查。心身科會診意見：患者有帶狀皰疹，近期曾服用普瑞巴林、阿戈美拉汀等藥物，今日出現幻覺，主要為幻視，看到墻上有格子、空中飄著塑料袋等，考慮與藥物不良反應有關，停用相關藥物后，患者幻覺改善，但煩躁，脾氣大，訴身體疼痛，睡眠較差，時間、地點定向力差。精神檢查不能深入，多問少答。建議積極治療器質性疾病，完善甲狀腺功能、頭顱影像學、腦電圖、睡眠呼吸監測等檢查以排除患者身體器質性病變。

1月7日，患者停用阿戈美拉汀片2 d后，譫妄癥狀較前減輕，神志反應可，精神欠佳，患者氣喘，無咳嗽、咳痰，無胸悶、心前區不適。查血常規：白細胞4.69×109/L；紅細胞3.09×109/L；血小板131×109/L；血紅蛋白104 g/L；大便潛血試驗陽性；血凝全套：D-二聚體1.53 mg/L、活化部分凝血活酶時間29.70 s，余陰性。鑒于患者譫妄、幻覺癥狀減輕，高齡，體位性低血壓，因此沒有進一步完善頭顱CT或頭顱MRI+DWI+MRA檢查。治療上繼續給予吸氧、調節腸道菌群、糾正低蛋白血癥、糾正貧血、平喘、營養支持治療。

3 討論

阿戈美拉汀是一種可以同時激動褪黑素MTI和MT2受體的激動劑，同時也可以拮抗5-羥色胺2C受體，從而改善睡眠時間，恢復晝夜節律，改善睡眠生理[3-4]。臨床研究發現，阿戈美拉汀除可以改善患者的精神狀態(如抑郁、焦慮等)外，還可以改善患者的睡眠質量，特別是伴有抑郁患者的睡眠狀態[5-7]。該患者精神萎靡、心境低落、對周圍事物缺乏興趣、食欲明顯下降且夜休較差，符合抑郁癥臨床表現，對該患者使用阿戈美拉汀不但可以改善精神狀態，還可以促進睡眠。

阿戈美拉汀口服后主要經肝藥酶CYP1A2代謝，CYP2C9和CYP2C19也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。因此，CYP1A2酶抑制劑或誘導劑可能會改變阿戈美拉汀生物利用度。考察該患者在服用阿戈美拉汀期間合用的其他藥物(非那雄胺片、鹽酸曲美他嗪片、復方阿嗪米特腸溶片、葉酸片、甲鈷胺片、多糖鐵復合物膠囊、普瑞巴林膠囊等)不會升高或降低阿戈美拉汀生物利用度，因此，可排除藥物相互作用導致阿戈美拉汀血藥濃度過高從而導致藥物中毒的現象。

理論上，低蛋白血癥時，游離藥物濃度比正常時高，特別是對于在正常情況下與蛋白結合率高的藥物。藥物血漿蛋白結合率改變會引起臨床效果改變。但是目前未見低蛋白血癥影響阿戈美拉汀血藥濃度的文獻報道。僅在阿戈美拉汀說明書中提及：阿戈美拉汀血漿蛋白結合率為95%，與藥物血漿濃度無關，不受個體年齡或者腎臟功能的影響。阿戈美拉汀對高血漿蛋白結合率藥物的游離藥物濃度沒有影響，反之亦然。

阿戈美拉汀片說明書[不良反應]項表述：常見焦慮、夢境異常；不常見激越及相關癥狀、攻擊行為、夢魘、躁狂/輕躁狂、意識混亂；罕見幻覺。此病例中患者出現幻覺，符合阿戈美拉汀片說明書[不良反應]項描述，但目前沒有檢索到阿戈美拉汀有致患者譫妄的報道。

譫妄是一種急性腦功能障礙綜合征，臨床特征主要表現為急性意識錯亂，認知能力急劇下降，并在數小時或數日內波動。盡管注意力不集中被認為是譫妄的主要特征，但是所有的認知領域都是可變的。相關癥狀可能包括幻覺或妄想之類的知覺障礙、睡眠-覺醒周期障礙以及包括心率和血壓不穩定性在內的自主神經檢查結果[8-9]。本病的具體病因目前尚不明確，但是藥物不良反應是患者發生譫妄最常見的誘因，同時，老年也是譫妄的一個高危因素[10]。盡管譫妄的患病率很高，但是譫妄經常未被識別和發現[11]。幻覺是老年患者常見的精神癥狀，常見誘因包括：視力損害、腦干紊亂、神經退行性疾病、使用藥物、酒精和致幻劑等。盡管大多數幻覺都發生在白天和晚上[12-13]，但是幻視(復雜的夜間視覺幻覺)通常指的是完全或主要發生在晚上的幻覺，通常發生在突然從睡眠中醒來，《國際睡眠障礙分類》第3版將其歸類為睡眠障礙[14]。本例患者在服用阿戈美拉汀片3 d后(第3天晚上)，忽然出現譫妄癥狀，患者體溫、心率和動脈血氧飽和度正常，沒有脫水或血清電解質紊亂的跡象，神經系統檢查基本正常，沒有運動側偏和腦膜刺激的跡象，經神經內科、心身科和藥劑科會診后，基本排除了原發性神經系統疾病及合并用藥引起的藥物中毒。在沒有任何其他可能誘發譫妄、幻覺的情況下，停用阿戈美拉汀后，患者譫妄、幻覺逐漸緩解消退，現有證據支持譫妄、幻覺與阿戈美拉汀片高度相關。

研究顯示，藥物不良反應的患病率隨著年齡的增長而增加，65歲及以上患者因ADR相關問題住院治療的人數是年輕患者的2倍[15]。臨床醫師給藥前應詳細問詢老年患者的用藥史、過敏史，警惕老年患者中公認的不良反應危險因素，以盡量減少其發生。注意藥品說明書上老年用藥注意事項，加強特殊人群患者的用藥監測和個體化用藥，協助臨床醫師制定給藥方案，及時發現不良反應，促進臨床合理用藥。