原發性乳腺神經內分泌癌的預后相關因素分析

李簡，馬泰，孫國平

（安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022）

0 引言

乳腺神經內分泌癌（neuroendocrine breast carcinomas,NEBC）是乳腺癌中的罕見類型，報告的構成比從＜0.1%到4.1%不等[1-4]。表現為伴神經內分泌分化的形態學特征，不同程度地表達神經內分泌標志物。由于其罕見性，對于其預后及影響因素，尚缺乏臨床數據。

1 資料與方法

1.1 數據庫及數據下載

SEER數據庫是美國國家癌癥研究所建立的一個涵蓋各種惡性腫瘤的臨床病理特征和隨訪結局數據庫。采用SEER*Stat 軟件從 SEER 數據庫中下載數據。

納 入 標 準：（1）ICD-O-3解 剖 部 位 編 碼 為 C50.0～C50.9；（2）ICD-O-3形態學編碼為 8013/3（大細胞神經內分泌癌）、8041/3（小細胞癌，未特指）、8042/3（燕麥細胞癌）、8043/3（小細胞癌，梭形細胞）、8044/3（小細胞癌，中間細胞）、8045/3（聯合小細胞癌）、8240/3（類癌瘤，未特指）、8246/3（神經內分泌癌，未特指）或8574/3（腺癌，伴有神經內分泌分化）；（3）診斷年份為2012至2016年。

排除標準：（1）合并其他原發腫瘤；（2）性別為男性。

1.2 變量的篩選與變換

收集患者的年齡、腫瘤大小、TNM分期、分級、雌孕激素受體狀態、Luminal分型、治療方式。分級中將中、高分化（G1和G2）合并，低分化與未分化（G3與G4）合并；分期采用AJCC 7版，將Ⅰ～Ⅲ期合并，與Ⅳ期對比。由于Luminal B型僅有8例，與A型合并分析。

1.3 統計學處理

使用IBM SPSS Statistics 24.0軟件進行統計學分析，數值型變量的結果以中位數和四分位數間距表示，分類變量結果以頻數（百分比）表示。患者死亡為結局變量，總生存時間（overallsurvival, OS）定義為從確診至任何原因死亡的時間，以月（m）表示。采用壽命表法分別計算1年、2年、3年生存率，單因素和多因素回歸分析采用Cox比例風險回歸進行，P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床病理特征

根據納入標準，本研究共篩選出NEBC患者260例，排除合并其它腫瘤和男性，最終192例患者納入分析?；颊吣挲g范圍 26～93歲，中位年齡 65歲（P25～P75: 51～76歲）；其中左乳99例（51.6%），右乳 93例（48.4%），比例基本相同；病灶在乳房的外上象限最常見，占32.1%（62例）；Luminal A型最多，占56.8%（109例）。79.2%的腫瘤為非轉移性（Ⅰ-Ⅲ期），20.8%的腫瘤為IV期，合并遠處轉移。治療上大部分患者（70.3%）接受了乳房切除術，51.6%的患者接受了化學治療，43.8%的患者接受了放射治療。生存分析顯示Ⅰ-Ⅲ期NEBC患者的中位OS未達到，1年、2年、3年生存率分別為82.7%、76.2%和74.6%，Ⅳ期患者的中位OS為25.0月（95%CI: 5.3～44.7月），1年、2年和 3年的生存率分別為58.7%、51.9%和35.0%。

2.2 單因素Cox回歸分析

對可能影響OS的臨床病理因素進行單因素Cox回歸分析，結果如下：與＜70歲者相比，≥70歲者死亡風險 更 高 (HR=3.42,95%CI: 1.94～6.03,P＜0.001），與 腫 瘤＜5cm者相比，≥5cm者死亡風險更高(HR=2.0,95%CI:1.07～3.73,P=0.029)。Ⅳ期較Ⅰ～Ⅲ期的患者有更高死亡風險(HR=1.48,95%CI: 1.22～1.78,P＜0.001)。三陰型較Luminal型死亡風險更高(HR=2.63,95%CI: 1.31～5.26,P=0.006)。ER陽性患者較陰性死亡風險低(HR=0.42,95%CI: 0.21～0.81,P=0.009)，同樣PR陽性組也較陰性組低(HR=0.32,95%CI:0.16～0.65,P=0.002)。低分化/未分化腫瘤組的死亡風險 較 中 /高 分 化 組 更 高 (HR=2.12,95%CI: 0.96～4.64)，但P=0.062，未見統計學差異。治療方案上，手術明顯降低患者死亡風險 (HR=0.16,95%CI: 0.09～0.30,P＜0.001)。放療組相較于未知/未行組具有更低的死亡風險(HR=0.34,95%CI:0.18～0.65,P=0.001)?；熃M的死亡風險也較未知/未行組低(HR=0.64,95%CI:0.36～1.12)，但差異無統計學意義(P=0.114)。

2.3 多因素分析

將單因素分析中有意義的變量以及認為臨床上對預后可能有影響的變量（腫瘤分級和化療）放入Cox回歸模型采用逐步向后法進行多因素分析，最終結果如表1所示：相較于年齡＜70歲，年齡≥70歲者預后更差；分級G3-4較G1-2者預后差、Ⅳ期患者較Ⅰ-Ⅲ期患者預后差。ER陽性預后較 ER 陰 性 者 好（HR=0.45，95%CI: 0.22～0.92，P=0.030）。行手術或化療則可降低死亡風險（HR分別為0.30和0.51，P均 ＜0.05）。

表1 影響乳腺神經內分泌癌患者生存的Cox回歸多因素分析（逐步向后法）

3 討論

NEBC是乳腺癌中的少見類型，臨床病例難以收集，為給臨床診治提供參考，本研究借助于SEER數據庫中的NEBC患者情況進行深入分析。結果顯示該病中位年齡為65歲，外上象限腫瘤較為常見，且多為Luminal型[6]。大部分患者（70.3%）接受了乳房切除術，接受放、化療患者均為半數左右。

年齡≥70歲的患者死亡風險增加，Ⅳ期者死亡風險高于Ⅰ～Ⅲ期，激素陽性死亡風險較陰性者低。ER陽性意味著部分乳腺癌細胞的生長受內分泌調控，激素治療可能有效。盡管單因素分析中PR陽性亦是預后的有利因素，但多因素分析差異無統計學意義。可能與PR是ER與雌激素結合后的產物，其表達有賴于活性ER有關。

對于乳腺神經內分泌癌患者的治療，目前暫無標準方案，文獻報道的大多數治療方法是乳房切除術[6-9]，然后是蒽環類和基于紫杉類的化療和/或激素療法[9]，類似于導管癌的治療[10]，但少有文獻對患者生存進行對比。本研究數據的多因素分析結果顯示患者接受手術可降低死亡風險。與之前研究結果一致[1,11]。但化療和放療的作用缺乏大樣本研究。本文單因素分析發現放療對NEBC患者預后有利，而多因素分析中無意義。由于SEER數據庫中化療方案信息的缺失，本文中不區分化療方案，多因素分析結果顯示化療是NEBC患者生存的獨立保護性因素（HR=0.51，P=0.043，具有統計學意義）。不同化療方案，可能有很大效果差異。多因素分析中還顯示：差分化/未分化腫瘤患者的死亡風險明顯高于中/高分化組。小細胞癌分化差，預后差[9]，參照肺小細胞癌，臨床上采用細胞毒性化療。中/高分化腫瘤（如類癌和非典型性類癌）對化療敏感性不如小細胞癌，化療的效果存在爭議[12]，一般主張早期采用手術治療。因為數據庫中信息有限，本研究對于NEBC的預后影響因素探討可能不完善，結果有待于進一步的大樣本研究證實。