抗VEGF聯合激光治療重度非增殖期糖尿病視網膜病變對黃斑區血流密度的影響

黃孔乾，沈朝蘭，唐 芬，鐘海彬，趙 昕，崔 凌

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是常見的、重要的致盲性眼部病變[1]，而DR合并糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是致盲的重要原因[2]。研究發現，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能增加視網膜血管通透性，是導致DME的關鍵，同時VEGF又是DR發展的重要原因[3-5]。近年研究發現，抗VEGF藥物對DME療效顯著[6]，是治療DR的重要手段[7-8]。而抗VEGF藥物聯合全視網膜光凝術(panretinal photocoagulation, PRP)是重度非增殖期糖尿病視網膜病變(severe non-proliferative diabetic retinopathy, sNPDR)合并DME的有效治療手段[9]。DR患者視網膜微循環缺血，且DR的嚴重程度與視網膜血流密度相關[10]。目前抗VEGF藥物對視網膜微循環的影響尚未明確。有研究發現抗VEGF藥物可使視網膜微循環發生缺血[11]，但有研究認為其很少進一步損害視網膜微循環[12]，且短期內不影響視網膜血流[13]，甚至有研究發現其能增加視網膜血流[14]。因此，抗VEGF藥物在減輕DME同時是否使視網膜缺血加重，而抗VEGF藥物聯合PRP治療sNPDR對黃斑區視網膜血流的影響又如何，值得探討。

光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography, OCTA)技術可快速、無創地對視網膜微血管可視化，并能量化血流密度[15-17]。本研究擬利用OCTA觀察sNPDR合并DME患者行抗VEGF聯合PRP治療及單純PRP治療后黃斑區淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus, SCP)、深層毛細血管叢(deep capillary plexus, DCP)血流密度及黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)和最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)的變化。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例對照研究。選取2018-10/2019-04就診于廣西壯族自治區人民醫院并確診為sNPDR合并DME的患者30例30眼，根據治療方案進行分組，A組患者15例15眼，其中男8例，女7例，于玻璃體腔注射0.5mg雷珠單抗7d后予PRP治療；B組患者15例15眼，其中男10例，女5例，行單純PRP治療。本研究獲得廣西壯族自治區人民醫院倫理委員會審批，患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)臨床診斷均符合2014年中國DR診療指南[18]，符合國際sNPDR診斷標準；(2)均行眼底照相及眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)檢查，經主任醫師判讀結果，確診為sNPDR合并DME，水腫累及黃斑中心；(3)經OCT檢查，CMT 250～400μm，符合激光治療和抗VEGF指征；(4)患眼BCVA<1.0(LogMAR)，屈光不正≤±4D；(5)Goldman壓平式眼壓(intraocular pressure, IOP)<21mmHg；(6)隨機血糖≤11.1mmol/L，血壓≤150/90mmHg；(7)堅持隨訪者，隨訪期間血糖及血壓控制在上述范圍；(8)OCTA影像掃描質量值≥4。

1.1.2排除標準(1)合并眼前節炎癥、青光眼、外傷等疾??；(2)合并其他黃斑部疾病或其他視網膜病變；(3)有眼底激光或手術史；(4)有嚴重影響影像學檢查質量的眼?。?5)合并嚴重心腦肝腎疾病者；(6)近期全身或局部使用免疫抑制劑、激素等藥物；(7)對本研究使用藥物過敏者。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1抗VEGF治療A組患者采用“1+PRN”治療方案?；颊哐雠P位，表面麻醉(鹽酸丙美卡因)，碘伏消毒皮膚，鋪巾，用1mL無菌注射器針頭在距離角膜緣約4.0mm處睫狀體扁平部垂直鞏膜面進針，玻璃體腔注入0.5mg雷珠單抗后予氧氟沙星眼膏包眼。

1.2.1.2PRP治療散瞳及表面麻醉后采用眼科激光光凝機行PRP治療。設置參數：光斑直徑200μm，曝光時間0.05s，功率110～300mW，光斑數目1200～2000點。光凝范圍：距視盤上下及鼻側緣1PD，黃斑顳側2PD以外至赤道部，采用點掃描距陣激光模式，光斑強度Ⅱ～Ⅲ級?；颊呔淮涡酝瓿蒔RP，中途可予休息1～2min。兩組患者激光用法、參數及療程一致。

1.2.2觀察指標治療前后兩組患者均行BCVA、IOP、眼底照相[19]、隨機血糖及血壓等檢查，并行OCTA檢查。BCVA檢查采用5m國際標準對數視力表檢查，結果換算成LogMAR視力進行統計分析。OCTA檢查利用RTVue-XR Avanti OCTA系統選擇HD Angio-retina 6mm×6mm掃描模式，以患眼黃斑中心凹進行掃描，根據機器自帶的AngioVue軟件對患眼黃斑區的SCP、DCP血流密度進行檢測，同時檢測CMT，選擇圖像質量評分≥4者，記錄數值。

2結果

2.1兩組患者基本資料比較兩組患者年齡、糖尿病(diabetes mellitus, DM)病程、隨機血糖、收縮壓、舒張壓、眼壓進行比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者治療前后SCP和DCP血流密度比較治療前后，兩組患者SCP血流密度比較差異無統計學意義(F組間=0.002，P組間=0.969；F時間=1.538，P時間=0.224；F組間×時間=0.617，P組間×時間=0.543)，但兩組患者DCP血流密度比較差異有統計學意義(F組間=10.191，P組間=0.003；F時間=22.844，P時間<0.001；F組間×時間=7.839，P組間×時間=0.001)，見表2。A組患者DCP血流密度治療前后兩兩相比，術后2wk，1mo均較術前明顯增加，且術1mo較術后2wk明顯增加，差異有統計學意義(t=4.773，P<0.001；t=7.813，P<0.001；t=2.711，P=0.011)；B組患者DCP血流密度治療前后兩兩相比，差異無統計學意義(t=1.661，P=0.108；t=1.983，P=0.057；t=0.286，P=0.777)。術前兩組患者DCP血流密度差異無統計學意義(P>0.05)，術后2wk，1mo A組患者DCP血流密度較B組顯著增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后SCP和DCP血流密度比較

2.3兩組患者治療前后CMT和BCVA比較治療前后，兩組患者CMT比較差異有統計學意義(F組間=4.982，P組間=0.034；F時間=162.328，P時間<0.001；F組間×時間=75.189，P組間×時間<0.001)，見表3。A組患者CMT治療前后兩兩相比，術后2wk，1mo較術前及術后1mo較術后2wk均明顯降低，差異有統計學意義(t=11.621，P<0.001；t=22.767，P<0.001；t=9.589，P<0.001)；B組患者CMT治療前后兩兩相比，術后2wk與術前差異無統計學意義(t=0.892，P=0.380)，術后1mo較術前及術后2wk均明顯降低，差異有統計學意義(t=4.313，P<0.001；t=2.816，P=0.009)。術前兩組患者CMT差異無統計學意義(P>0.05)，術后2wk，1mo A組患者CMT較B組明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后CMT和BCVA比較

治療前后，兩組患者BCVA比較差異有統計學意義(F組間=4.569，P組間=0.041；F時間=31.957，P時間<0.001；F組間×時間=12.809，P組間×時間<0.001)，見表3。A組患者BCVA治療前后兩兩相比，術后2wk，1mo較術前及術后1mo較術后2wk均明顯改善，差異有統計學意義(t=6.00，P<0.001；t=10.44，P<0.001；t=2.35，P=0.024)；B組患者BCVA治療前后兩兩相比，術后1mo與術前差異有統計學意義(t=2.50，P=0.019)。術前兩組患者BCVA差異無統計學意義(P>0.05)，術后2wk，1mo A組患者BCVA較B組明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。

3討論

據國際糖尿病聯盟研究指出，2019年全世界范圍內已有近十億人患有DM，并預計在2030年和2045年分別增加25%、51%[20]。在我國DM患者的人數亦隨著生活條件改善而日漸增多，同時DR的發病率也不斷攀升。DR分為非增殖期糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)和增殖期糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)[21]。sNPDR如得不到及時、正確的干預，極易進展成PDR，對患者視力造成極大程度的威脅。因此，積極正確的治療對延緩及控制sNPDR的進展至關重要。

PRP是DR的有效治療手段[22-23]。PRP能將2a內嚴重視力喪失的風險降低60%，尤其是PDR[23]。PRP使視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層吸收光能后由瘢痕組織取代，通過降低外層視網膜氧耗，減輕內層視網膜缺氧，同時能抑制VEGF產生并促進其消退，進而改善DR患者的視網膜功能[22]。但是，單純激光治療不能修復已有的視功能損害，部分患者會出現黃斑水腫加重視功能損傷[21]。

VEGF不僅是血管生成的誘導劑，而且是血管滲漏的增強劑[24]。VEGF既能促進血管內皮細胞增殖，誘導血管生成，還能破壞內皮間的緊密連接，導致視網膜微循環屏障的破裂及組織滲漏[25-26]。2018年國際眼科委員會提出抗VEGF藥物是治療sNPDR的重要手段[27]?？筕EGF藥物可通過調控血-視網膜屏障功能的途徑減少黃斑區血管滲漏，進而減輕DME[28]。對于合并DME的DR患者，抗VEGF聯合PRP治療可使其獲得更佳的視力，并可減少注射抗VEGF藥物的次數[29]，獲得更高的成本效益[30]。

DR患者的黃斑區視網膜微循環普遍缺血，SCP、DCP血流密度低于正常人[31]。許多研究表明，在NPDR患者中，淺、深層血流密度均明顯降低[32-35]。DR的血管病變主要發生在視網膜深層，黃斑中心凹周圍DCP的完整性與DME發生相關[36]。NPDR的DCP血流密度比SCP血流密度影響更為嚴重，從輕度-中度-重度NPDR中DCP血流密度逐漸減少[37]。此外，DCP血流密度較SCP和脈絡膜毛細血管血流密度具有更好的識別DR嚴重程度的能力[38]。本研究結果顯示，抗VEGF聯合PRP治療sNPDR合并DME能明顯改善DCP血流密度，但對SCP血流密度無明顯影響，與單純DME患者經抗VEGF治療后DCP血流密度改善的研究結果相似[39]。李可嘉等[40]在視網膜分支靜脈阻塞伴黃斑水腫的研究中亦發現抗VEGF藥物治療對SCP血流密度無影響，而DCP血流密度明顯增加。本研究中，單純PRP治療sNPDR時黃斑區SCP、DCP血流密度均未見明顯改變。Faghihi等[41]研究亦發現sNPDR患者在單純PRP術后1mo，黃斑中心凹和中心凹區域的SCP和DCP血流密度沒有顯著變化。因此，本研究結果表明，注射抗VEGF藥物后能改善sNPDR患者深層視網膜血液循環。此外，本研究中抗VEGF聯合PRP組在DCP血流密度增加時，CMT減輕，視力亦得到改善，而單純PRP組在術后1mo CMT和BCVA雖有改善，但抗VEGF聯合PRP組的改善程度較為顯著。其可能的原因為黃斑水腫多位于視網膜深層，VEGF通過破壞DCP屏障使其通透性及滲漏增加，促進DME發生，而水腫又進一步壓迫DCP，使其血流減少，當注射抗VEGF藥物后，毛細血管通透性降低，促進水腫吸收，DCP血流密度亦得到改善，從而改善視力。

綜上所述，抗VEGF聯合PRP治療sNPDR合并DME在短期內能明顯改善DCP血流密度，并能明顯減輕黃斑水腫，改善患者的視力，對減緩及控制DR患者的病情具有較高的應用價值。同時，OCTA可動態監測并量化視網膜毛細血管叢的血流密度，監測視網膜形態和功能改變，能為DR患者抗VEGF的持續治療提供客觀的評價指標。但本研究病例納入量較少，而且OCTA對于CMT值較大的DME患者自動分層系統可能存在偏差，因此下一步我們將增加樣本量做進一步的驗證。