長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病療效的Meta分析

姚 越 郭姝婧 李業賢 程 毅 張國強，

1河北醫科大學第一醫院皮膚科，石家莊，050031；2河北醫科大學第四醫院皮膚科，石家莊，050000

甲真菌病是一種由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌引起的慢性傳染性皮膚病，是臨床上最常見的甲病[1]。目前甲真菌病的治療大多數采用口服和(或)外用抗真菌藥，口服抗真菌藥物的不良反應較多[2]，而外用抗真菌藥因藥物不易進入甲板且甲生長緩慢，療效不甚理想。長脈沖1064 nm Nd:YAG激光是目前國內外臨床上治療甲真菌病應用較多的物理方法，具有波長長、能量高、操作簡單、穿透力強等優點[3]，但單用時治療效果欠佳，且容易復發。與口服抗真菌藥相比，激光和外用藥物不良反應較少，尤其適用于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者，且依從性更高[4]。有學者做了長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥物治療甲真菌病的研究，我們試圖通過Meta分析觀察此聯合療法的療效及安全性，以期為臨床醫生治療甲真菌病提供依據。

1 資料和方法

1.1 文獻來源 英文關鍵詞搜“onychomycosis”、“onychomycoses”、“nail fungus”、“tinea unguium”、“fungus，nail”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：[onychomycosis OR onychomycoses OR (nail fungus) OR (tinea unguium) OR (fungus，nail)] AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索PubMed、Web of Science、Sinomed、Fmrs數據庫，中文關鍵詞搜“甲真菌病”、“甲癬”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：(甲真菌病OR甲癬) AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普和萬方數據庫，搜集長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的相關研究，檢索時限建庫至2021年3月1日。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：甲真菌病患者；②治療方法：長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥組(試驗組)和單獨采用長脈沖1064 nm Nd:YAG激光組(對照組)比較；③研究類型：隨機對照試驗。

1.2.2 排除標準 ①重復文獻、系統性綜述、病例報告、會議報告、體外試驗等非臨床性的試驗；②回顧性的臨床試驗；③長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用非抗真菌藥；④甲真菌病合并其他疾病；⑤研究的評價標準不包含病甲的臨床有效率或真菌學清除率。

1.3 數據提取 兩名研究人員根據設計好的數據提取表各自進行數據的提取，完成后商討匯總。數據提取表包含以下信息：①文獻的作者和發表年份；②病例數和病甲數；③治療方案、治療療程及隨訪時間；④研究的評價標準；⑤不良反應、復發或再感染發生率等。

1.4 療效評價指標 評價指標：①真菌學清除率：指真菌學實驗室檢查為陰性，即真菌學直接鏡檢和(或)培養結果陰性；②臨床有效率：有效為新甲板長出長度占病甲甲板的50%或60%以上(其中包含病甲完全恢復為正常甲板)；③治療結束后24周隨訪，實驗室檢查結果為陽性則表示復發或再感染。復發或再感染率=復發或再感染例數/真菌學痊愈例數×100%。

1.5 質量評價 按照Cochrane Handbook 5.1.0提供的準則進行文獻的質量評估[5]。由兩名研究者各自評價，完成后協商匯總。

1.6 統計學方法 通過Q檢驗和I2檢驗評估各研究間的異質性，如異質性較低(I2<50%，Q檢驗P>0.1)，則應用固定效應模型，反之應用隨機效應模型。倒漏斗圖結合Egger檢驗檢測發表偏倚存在與否，通過逐項剔除的方法來評估結果的穩定性。統計軟件采用Rev Man5.3和Stata11.0。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過對各數據庫進行檢索，最終納入6項隨機對照試驗，具體流程見圖 1。研究的具體信息見表 1。

表1 長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價 納入的6個隨機對照試驗研究中有5項對分組方法進行了說明，曹艷云等[6]的研究未說明，評價為“不清楚”；所有研究均未對分配隱藏進行說明；Bunyaratavej等[11]的研究采用了雙盲，余5項研究未描述盲法；所有研究都沒有失訪的病例。見圖 2。

圖2 偏倚風險條形圖

2.3 臨床有效率分析 納入的6項研究中均報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率。因納入研究的異質性低(P=0.31，I2=17%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發現長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率優于單一激光治療(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)。見圖 3。

圖3 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4 真菌學清除率分析 納入的6項研究中5項研究報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學有效率。因納入研究的異質性低(P=0.79，I2=0%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發現長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學清除率優于單一激光治療(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)。見圖 4。

2.5 復發或再感染發生率分析 納入的6項研究中2項研究報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病6個月后的復發或再感染率。因納入研究的異質性低(P=0.63，I2=0%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發現長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的復發或再感染率明顯低于單一激光治療[OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010]。見圖 5。

2.6 安全性分析 納入文獻中絕大多數病例在激光治療過程中感灼熱或疼痛，均可耐受，無出血、感染、水皰等嚴重不良反應發生。

2.7 發表偏倚和敏感性分析 應用Rev Man5.3和Stata11.0軟件對納入臨床有效率和真菌學清除率指標的研究進行發表偏倚和敏感性分析，兩項指標的倒漏斗圖分布基本對稱，說明各研究間無明顯發表偏倚，Egger檢驗也顯示納入臨床有效率(P=0.391)和真菌學清除率(P=0.115)指標的研究無明顯發表偏倚，結果見圖 6，7。采用逐個剔除的方法對納入臨床有效率和真菌學清除率指標的研究進行敏感性分析, 結果無明顯變化，提示該研究結果穩定性較好，見圖 8，9。僅2項研究記錄復發或再感染發生率，因此未進行發表偏倚和敏感性分析。

圖6 兩組患者臨床有效率倒漏斗圖 圖7 兩組患者真菌學清除率倒漏斗圖 圖8 兩組患者臨床有效率敏感性分析圖 圖9 兩組患者真菌學清除率敏感性分析圖

3 討論

筆者采用Meta分析對長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥的療效及安全性進行評價，結果顯示長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥的臨床有效率(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)和真菌學清除率(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)優于單一激光治療，同時聯合治療的復發或再感染發生率更低(OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010)。綜上所述，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥具有良好的療效。

對于聯合治療取得良好療效的原因，我們進行了推測。在激光聯合外用抗真菌藥組中出現兩種治療方法，一種是先使用外用抗真菌藥封包病甲再進行激光治療，激光可破壞甲板深部真菌的細胞壁，殺滅深部真菌，同時又能促進甲板對表淺部位抗真菌藥物的吸收，滅菌較為徹底[6]；一種是經激光治療后再外用抗真菌藥物。真菌在受到激光照射后，細胞壁的黑素顆粒發生崩解，胞壁遭到破壞[12]，此時外用抗真菌藥物就可以更好地發揮抑菌作用。有研究發現甲真菌病在經過外用抗真菌藥物和激光治療后，病甲中大多數的致病菌被徹底殺滅，但甲下腔隙的壞死角質內仍殘留有致病菌的菌絲，藥物和激光很難滲透進入這些部位，從而導致治療失敗、復發或再感染[13]。長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病的具體作用機制仍需進一步研究探討。

本研究存在以下不足：納入的隨機對照試驗數量較少，且6項研究雖然都是隨機對照，但均未說明分配隱藏的策略；5項研究未對盲法進行描述，可能導致治療效果被夸大；納入研究未詳細描述出現不良反應的人數；僅2項研究描述了復發或再感染發生率，其余4項均未對治療后復發或再感染情況進行描述。希望以后有更高質量、更全面的隨機對照試驗以供分析。

綜上，與單一激光治療相比，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯合外用抗真菌藥治療甲真菌病在臨床療效、真菌清除和減少復發率等方面更優。此聯合療法對于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者來說不失為一種很好的選擇。