IL-17A單抗治療兒童泛發性膿皰型銀屑病一例并文獻復習

王 娜 周盛基 冉德林 暴芳芳 施仲香

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

泛發性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是銀屑病中少見且較為嚴重的一種類型，其典型臨床表現為大片紅斑基礎上密集的針頭至粟粒大的無菌性小膿皰，部分可融合成膿湖，膿皰干凅后結痂，成批反復發作并伴高熱，嚴重者可危及生命。GPP發病率為所有銀屑病的1%[1]，病情嚴重，易反復發作。本文對1例司庫奇尤單抗成功治療兒童GPP患者的臨床及結合相關文獻進行分析總結。現報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，7歲。因“全身鱗屑性紅斑、丘疹2年，全身潮紅、膿皰伴發熱1月”就診。2年前無明顯誘因下肢散在鱗屑性丘疹、紅斑。當地醫院診斷為銀屑病，給予外用藥治療，病情好轉。1年前，皮疹加重，當地醫院應用益賽普治療3次(劑量不詳)，療效欠佳。病情發作呈冬重夏輕。1個月前患者“感冒發燒”后皮損逐漸加重，紅斑基礎上出現膿皰，部分膿皰融合成膿湖，當地口服中藥治療無效，皮損逐漸增多擴展至全身，伴發熱，最高溫度39.5℃，無關節疼痛。既往體健，否認藥物、食物過敏史。祖母及叔叔有銀屑病病史。

體格檢查：一般情況好，發育及營養狀況良好，心肺腹及神經系統查體均正常。皮膚科情況：全身彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，以顏面部及軀干為重，部分膿皰融合成膿湖或成為環狀紅斑，邊緣部分有較多的小膿皰，部分可見糜爛伴滲液，部分干燥結痂伴脫屑(圖 1a～1c)。

圖1 面部(1a)、軀干(1b)、雙下肢(1c)可見彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，部分膿皰融合成膿湖或成為環狀紅斑 圖2 治療后前胸(2a)、后背(2b)及雙下肢(2c)膿皰消失，基本無鱗屑，浸潤明顯減輕

輔助檢查：血紅蛋白97 g/L，血沉58 mm/h，C-反應蛋白82.7 mg/L。抗溶血素鏈球菌O 1153.9 KU/L，白蛋白28.7 g/L，結合患者的臨床和實驗室檢查，診斷為GPP。

治療：患兒體重32 kg，經家屬知情同意后應用阿維A膠囊20 mg/d (0.5～1 mg/kg·d)，治療1周，體溫波動在37.5～39.5℃，皮疹持續存在，且出現肝酶升高(谷草轉氨酶47 U/L)，在取得患兒父母知情同意后給予IL-17A單抗-司庫奇尤單抗150 mg皮下注射治療，應用后2天體溫恢復正常，1周后皮損明顯改善。阿維A膠囊10 mg/d給藥，2周后皮損基本消退(圖2a～2c)停用阿維A膠囊，患兒應用5次后，改為每月1次，皮損改善達到PASI 95。

2 討論

盡管兒童GPP與成人GPP相比兒童期GPP具有病程相對短、自發緩解率高、治療抵抗少等特點，仍可能威脅兒童的生命[2]。其中GPP患者中有75%存在IL-36受體拮抗劑基因IL36RN的純合或復合雜合突變[3]，該患兒家屬考慮到經濟條件，拒絕行IL36RN的突變檢測。

目前仍缺乏關于兒童GPP治療的隨機對照試驗和標準化診療指南。兒童GPP的一線治療與成人相似，包括阿維A膠囊，環孢菌素A，甲氨蝶呤和依那西普的使用[4,5]。由于阿維a膠囊可導致骨垢早閉合，骨骼肥大和骨外鈣化，因此它可能不是理想的一線治療藥物。環孢菌素A具有較少的不良反應，通常是在阿維A膠囊使用之前的第一種治療方法。甲氨蝶呤不適用于2歲以下的兒童。因為甲氨蝶呤和環孢菌素A長期應用均有致癌的風險，應謹慎使用。目前兒童GPP二線治療包括阿達木單抗，英夫利昔單抗和UVB光療與全身系統治療相結合，因此早在2011年就有關于英夫利昔單抗、阿達木單抗等單藥或聯合甲氨蝶呤、阿維a膠囊等治療兒童膿皰型銀屑病的相關報道[6,7]。應謹慎使用糖皮質激素，可能導致尋常型銀屑病的皮損爆發。PUVA不應用于12歲以下的兒童。在日本，guselkumab(抗IL-23阻滯劑)和所有三種IL-17A/IL-17受體拮抗劑，即secukinumab，ixekizumab和brodalumab，均具有成年GPP的適應癥[8]。目前針對IL36RN的拮抗劑BI655130(Spesolimab)已完成IIa期臨床試驗，在I期臨床試驗中共觀察7例中重度GPP患者(應有Spesolimab 10 mg/kg)，其中3例患者應用BI655130后48 h膿皰消失，5例患者1周后膿皰消失，證實其有效性和安全性[9]。IIa期選擇79例掌跖膿皰病患者，第16周的ASI50療效評估顯示用藥組和安慰劑組差異為0.078(95%可信區間為0.190～0.338)[10]，目前生物制劑用于兒童GPP均屬于超適應癥用藥，且目前的臨床數據資料有限。

我們的案例中，IL-17A單抗被證明是安全有效治療方式。到目前為止，國際上有四例報道了使用IL-17A單抗對青少年GPP的治療(表1)。這四例均顯示出快速的臨床反應和持續緩解，并且與我們的案例一樣，司庫奇尤單抗單藥治療可致完全緩解。

表1 使用司庫奇尤單抗治療兒童膿皰銀屑病的案例

在GPP皮損中，固有免疫細胞的浸潤促成了主要的細胞因子，例如IL-1，IL-36，腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-α，這可能解釋了應用上述抗TNF-α藥物和IL-1受體拮抗劑(anakinra)治療GPP的原理[11]。然而與斑塊型銀屑病相比，嗜中性粒細胞在GPP的發病機理中可能起更重要的作用，因為在GPP活躍的皮損中含有IL-17的嗜中性粒細胞占絕大部分，并在GPP病變中高表達Th17細胞[12,13]。IL-36細胞因子-嗜中性粒細胞軸在GPP發病中發揮至關重要的作用。IL-36RN突變導致IL-36受體拮抗劑功能的喪失，從而導致IL-36不受控制的異常活動，如誘導TNF-α, IL-1、IL-6和IL-8的產生增加，以及嗜中性粒細胞浸潤。有文獻已報道銀屑病相關的IL-17A下調角質形成細胞中IL-36細胞因子家族成員的基因表達，這對角質形成細胞反饋調節、角質形成細胞和中性粒細胞之間的交互作用以及嗜中性粒細胞移入GPP患者皮損中起至關重要的作用。IL-36受體拮抗劑可能增強IL-36細胞因子引起的炎癥反應，與IL-17A協同作用，并放大GPP中角質形成細胞和中性粒細胞之間的惡性循環。從而誘導GPP的發生[14]

司庫奇尤單抗是一種重組的、高親和力的、完全人源化免疫球蛋白G1k抗IL-17A的單克隆抗體，在成年GPP患者中具有較高的應答率，并且迅速改善了紅斑和膿皰的面積。GPP中的中性粒細胞-角質形成細胞軸作為司庫奇尤單抗的早期靶標可能解釋了其功效。近期國內有1篇司庫奇尤單抗治療兒童銀屑病療效評價的文章，隨訪觀察6例銀屑病患者(5例斑塊狀銀屑病和1例點滴狀銀屑病)，治療第4周時6例患者均達到PASI 90，BSA顯著降低，無不良反應的發生[15]，進一步證實了司庫奇尤單抗在兒童中的安全性和有效性。期待有隨機對照、雙盲臨床試驗或更大樣本量的數據支持，有助于兒童銀屑病患者的療效評價。