阿達木單抗聯合糖皮質激素治療兒童Stevens-Johnson綜合征一例并文獻復習

臧 簫 宋平平 朱慧英 杜東紅 施仲香

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

Stevens-Johnson綜合征(stevens-johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是以表皮剝脫、黏膜損害為特征的重癥藥疹，其治療包括糖皮質激素、人免疫球蛋白、免疫抑制劑、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)拮抗劑、血漿置換等。依那西普、英夫利昔單抗等TNF-α拮抗劑已經應用于治療SJS/TEN，但是應用于兒童病例較少報道。本文報道一例阿達木單抗聯合糖皮質激素治療Stevens-Johnson綜合征的兒童患者，獲得良好效果。

1 臨床資料

患者，女，6歲。體重24 kg。因“全身散在紅斑、水皰伴發熱4天”入院。患者4天前因咳嗽口服“小兒化痰止咳顆粒”、“阿莫西林膠囊”后，眼部分泌物增多，后全身出現散在分布的紅斑、水皰伴瘙癢、發熱，體溫最高達39.8℃。當地醫院給予“利巴韋林、頭孢曲松、帕拉米韋”等藥物治療，效果欠佳。2天前口唇出現紅腫、水皰、糜爛，雙眼瞼水腫，因疼痛而張口困難、難以飲食。既往體健，家族中無類似病史。體格檢查：神志清楚，表情痛苦，言語困難。皮膚科情況：全身散在分布大小不一的紅斑，邊界清楚，部分紅斑中央見米粒至黃豆粒大水皰，尼氏征陽性，可見表皮剝脫(圖1a)。雙眼瞼水腫，分泌物增多，眼部黏膜無糜爛。口唇紅腫，可見水皰、糜爛，表面大量黃白色分泌物(圖1b)。口腔黏膜糜爛，表面見片狀白色污物。外陰、肛周紅斑、糜爛，表面少量膿性分泌物。皮疹約占體表面積8%。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、血糖、電解質、尿常規、血凝常規無異常。CRP 22.51(0～8.2)mg/L，血沉 28(0～20)mm/h。血清腸道病毒71型、單純皰疹病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、柯薩奇病毒等的抗體均陰性。甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋體等抗體、TB-IGRA均為陰性。口腔念珠菌檢查、口唇細菌培養陰性。組織病理(左上肢)示：表皮壞死，基底細胞液化變性，真皮淺層輕度淋巴樣細胞浸潤；DIF：表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。符合多形紅斑(圖2)。根據病史、臨床表現及病理檢查結果診斷為SJS綜合征。入院第一天開始給予甲潑尼龍40 mg/d、人免疫球蛋白(10 g/d×5)，一周后仍有少量新發皮損(圖3)，口唇疼痛劇烈，無法進食、飲水。入院第7天給予皮下注射阿達木單抗(生產廠家：AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4UB, United Kingdom 英國；產品批號：11084XH15)40 mg，第8天紅斑顏色開始變淡，水皰干涸結痂，口唇疼痛緩解，可進食、飲水，第10天甲潑尼龍40 mg/d改為32 mg/d，后逐漸減量至停用，第14天給予皮下注射阿達木單抗20 mg，皮疹逐漸完全消退，留有色素沉著斑(圖4)，第19天出院，后未出現病情反彈。

圖1 1a：雙眼瞼水腫。口唇紅腫，可見水皰、糜爛，表面大量黃白色分泌物；1b：全身散在分布紅斑、水皰，尼氏征陽性

圖3 入院1周后雙手有新發紅斑、水皰 圖4 4a：口唇黏膜痂皮脫落；4b：全身皮損消退，留有色素沉著斑

2 討論

SJS/TEN是藥疹中較嚴重的類型，發生率低但死亡率高，以廣泛的表皮剝脫、黏膜損害及系統受累為特征，皮損呈特征性的靶形損害，可伴有發熱等系統癥狀。幾乎所有SJS/TEN患者均出現眼部、口腔及生殖器黏膜受累，眼黏膜受累常與眼干、結膜炎、角膜糜爛、倒睫等后遺癥相關，重者可導致失明[1]。

SJS/TEN發生率大約為200～700萬人/年，其中SJS約是TEN的三倍[2]。最常引起SJS/TEN的藥物有抗驚厥藥、別嘌醇、磺胺類藥物、抗生素、撲熱息痛/對乙酰氨基酚、奈韋拉平、非甾體類抗炎藥、造影劑等。SJS/TEN存在一定的遺傳相關性，近年來發現中國漢族、泰國、馬來西亞及南印度人HLA-B*1502與芳香族抗驚厥藥、中國漢族HLA-B*5801與別嘌醇、歐洲人HLA-B*5701與阿巴卡韋、HLA-A*3101與卡馬西平等相關[2]。

近年來一些研究發現可用于診斷及預測SJS/TEN預后的生物標志物，但其目前尚處于研究階段，未在臨床中使用。Tipia等[3]發現CCL-27在SJS/TEN患者皮損中高表達。Wang等[4]發現SJS/TEN患者血清中CCL-27的濃度升高且與疾病活動度相關，認為CCL-27是由皮損中的角質形成細胞產生并釋放入血液循環中。此外，研究還發現白細胞介素-15、galectin-7、RIP3等都與SJS/TEN的疾病嚴重程度相關[1]。

SJS/TEN的治療首先要停用可疑致敏藥物，給予對癥支持治療。黏膜受累患者需加強護理，防止形成瘢痕或粘連。目前SJS/TEN的治療主要為糖皮質激素、人免疫球蛋白、免疫抑制劑(如環孢素)等，病情重者可進行血漿置換。

血漿和皰液中的巨噬細胞、角質形成細胞可以釋放TNF-α，誘導角質形成細胞凋亡[5]，進而導致表皮壞死及剝脫。TNF-α拮抗劑近年來被發現可應用于治療SJS/TEN且取得良好效果。目前TNF-α拮抗劑有兩類，第一類是TNF-α受體與Fc段形成的融合蛋白，如依那西普(etanercept)、來那西普(lenercept)；另一類是抗TNF-α單克隆抗體，如英夫利昔單抗(infliximab)、戈利木單抗(golimumab)、阿達木單抗(adalimumab)。Zhang等[6]回顧了27篇應用TNF-α拮抗劑治療SJS/TEN的文獻，共納入91例患者，TNF-α拮抗劑(依那西普、英夫利昔單抗)作為單一療法、二線治療或聯合治療，結果發現79例(86.8%)患者反應良好，出院時幾乎沒有不良反應和并發癥。臺灣一項隨機對照試驗納入96例患者，比較依那西普和糖皮質激素在治療SJS/TEN中的有效性，結果發現依那西普大大降低患者死亡率[7]。

目前TNF-α拮抗劑用于治療兒童SJS/TEN的報道較少，Scott-Lang等[8]成功用英夫利昔單抗5 mg/kg治療了1例7歲的TEN兒童，在單次靜脈注射免疫球蛋白2 g/kg無效后，使用英夫利昔單抗5 mg/kg單次注射，水皰不再新發，且口腔黏膜潰瘍逐漸愈合。

根據現有文獻，用于治療SJS/TEN的TNF-α拮抗劑多為依那西普和英夫利昔單抗[6]，未見應用阿達木單抗治療的病例報道。阿達木單抗是一種重組人源化的IgG1單克隆抗體，FDA已批準的適應癥包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、慢性炎癥性腸病、化膿性汗腺炎、幼年特發性關節炎、斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、葡萄膜炎等，此外，研究發現其用于治療中性粒細胞性皮膚病(如壞疽性膿皮病、白塞病)、韋格納肉芽腫病、結節病、天皰瘡、多中心網狀組織細胞增生癥、斑禿等疾病時也有良好療效[9]。Baillis等[10]應用阿達木單抗治療1例十余歲的非裔HSV相關的多形紅斑患兒，該患兒口唇黏膜反復紅斑、糜爛2年，單次應用阿達木單抗40 mg后皮損即完全消退。為本例患兒應用阿達木單抗治療提供了依據。

既往應用阿達木單抗治療兒童藥疹的病例極少。本例患者應用糖皮質激素、人免疫球蛋白治療1周后皮損改善不理想。應用阿達木單抗治療，皮疹迅速改善，效果良好。但應用阿達木單抗治療兒童SJS/TEN的療效及安全性還有待進一步臨床證實。