人類免疫缺陷病毒相關神經系統疾病研究進展

代飛飛 王佳偉

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導致的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱為艾滋病。全世界約有38×103萬例HIV感染患者［1］，相關并發癥病死率高。盡管目前尚無法治愈HIV感染，但自1996年開始應用聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）后，已將其從致死性疾病轉變為慢性進展且可控狀態［2］。這一時期HIV相關神經系統疾病的流行病學發生較大變化，發病率降低、生存率提高，疾病譜也有一定變化。目前較常見的是HIV相關神經綜合征，包括原發感染、機會性感染、免疫重建炎癥綜合征（IRIS）、抗逆轉錄病毒藥物相關神經毒性作用等。隨著HIV感染患者預期生存期的延長，其老齡化相關疾病逐漸突顯，如HIV相關神經認知障礙（HAND）、HIV相關腦血管病、HIV相關周圍神經病等。本文擬綜述常見HIV相關神經系統疾病研究進展，以期提高臨床醫師對上述疾病的認識。

一、HIV相關神經綜合征

1.原發感染HIV的主要致病型為HIV-1型，目前認為其侵入中樞神經系統的機制是通過單核細胞或受感染的T淋巴細胞自血液遷移至中樞神經系統，稱為特洛伊木馬理論；此外，促炎性因子和病毒蛋白等可以改變血-腦屏障通透性，病毒蛋白也可以直接作用于神經元和少突膠質細胞，加重神經細胞損傷和死亡，而巨噬細胞激活則可使促炎性因子、神經毒素、活性氧和活性氮水平增加［3］。HIV感染分為3個階段，即急性期、慢性感染期和艾滋病期。急性期，血液中HIV載量較高，導致CD4+T細胞數目驟然下降，常見臨床癥狀是頭痛、淋巴結腫大、咽炎和皮疹；慢性感染期，CD4+T細胞數目恢復至正常水平，血液中HIV載量明顯下降，雖然HIV仍持續感染且仍復制，但宿主并無臨床癥狀，稱為無癥狀階段；艾滋病期，血液中HIV載量升高，CD4+T細胞數目＜200個/μl，易出現機會性感染和惡性腫瘤。HIV原發感染相關神經系統疾病是在免疫介導的基礎上發生的，通常發生于急性期或艾滋病期，主要為HIV相關神經認知障礙、遠端對稱性多發性神經病等。目前臨床常見的HIV原發感染相關神經系統疾病參見表1［4］。治療上多推薦糖皮質激素或免疫抑制劑治療［5］。

2.機會性感染由于HIV感染患者免疫系統功能低下，易發生機會性感染。自cART療法應用于臨床以來，機會性感染發生率自1996-1997年的13.1/1000人 年 降 至2006-2007年 的1/1000人 年［6］。盡管HIV機會性感染發生率明顯降低，但包括隱球菌性腦膜炎、腦弓形蟲病和結核性腦膜炎等在內的中樞神經系統機會性感染仍是HIV感染發病率和病死率較高的主要原因。相對于急性期和慢性感染期，艾滋病期血液中HIV載量升高，CD4+T細胞數目＜200個/μl，更易出現機會性感染。機會性感染通常可以檢測到明確的病原體，若病原體檢出困難，如結核性腦（膜）炎，則腦脊液白細胞計數增加、蛋白定量升高、葡萄糖和氯化物水平降低、結核分枝桿菌及利福平快速耐藥檢測（Xpert MTB/RIF）陽性均有助于診斷。機會性感染的治療通常是在維持cART治療的同時，針對相關病原體進行治療［5］。目前臨床常見的機會性感染相關神經系統疾病參見表2［4］。不同病原體對神經細胞的易感程度不同，稱為細胞嗜性，例如，弓形蟲可以感染所有神經細胞，JC病毒主要感染星形膠質細胞和少突膠質細胞，巨細胞病毒感染神經膠質細胞、神經元和血管內皮細胞，結核分枝桿菌感染巨噬細胞，EB病毒感染B淋巴細胞，隱球菌感染腦膜和腦脊液。對于HIV感染患者而言，機會性感染的易感性在很大程度上取決于T淋巴細胞介導的免疫抑制程度，因此，cART療法恢復細胞免疫是預防中樞神經系統機會性感染的關鍵，保持CD4+T細胞數目＞200個/μl并維持病毒抑制作用，是預防HIV感染患者發生中樞神經系統機會性感染的最佳策略［7］。

表2 HIV機會性感染相關神經系統疾病［4］Table 2.HIV-related opportunistic infections［4］

3.免疫重建炎癥綜合征盡管抗逆轉錄病毒療法（ART）有效，但仍有部分患者可能出現臨床癥狀突然惡化，這是由于機體對抗原（機會性感染引起的死亡或垂死的病原體，或者持續感染的病原體，或者自身抗原）的免疫反應恢復所致，稱為免疫重建炎癥綜合征［8］。通常發生于ART治療開始后，表現為系統或受累器官出現嚴重炎癥反應，即頭痛、發熱、意識混亂、乏力、頸部疼痛、癲發作、視力下降等［9］。有文獻報道1例HIV感染合并隱球菌性腦膜炎患者，予抗真菌治療后，腦脊液白細胞計數減少、生化指標改善、隱球菌數量減少，但病情突然惡化，表現為劇烈頭痛、顱內壓升高，并伴有神經功能缺損［10］。除全身受累外，免疫重建炎癥綜合征還影響特定器官，取決于病原體，免疫重建炎癥綜合征相關神經系統癥狀及可能的病原體參見表3［8］。最常見的病原體是結核分枝桿菌、真菌和皰疹病毒。致病機制為抗原負荷、cART治療開始后病原體特異性免疫反應恢復程度和宿主遺傳易感性。高濃度的病原微生物可能是觸發因素，針對病原體的特異性免疫重建則是主要致病因素。cART治療開始后，血液中HIV RNA水平下降，CD4+T細胞數目增加，此時較高的抗原濃度使免疫系統高度激活并釋放促炎性因子和趨化因子，誘導細胞死亡，從而導致免疫重建炎癥綜合征［11］。其診斷參考2004年French等［12］的標準：（1）ART療法開始后，由未知的機會性感染導致的突發臨床癥狀惡化或出現新癥狀。（2a）同時出現HIV-1 RNA水平降低1個Log10。或者（2b）符合以下2～3項標準，CD4+T細胞數目增加；針對相關病原體的特異性免疫反應增強；ART治療的同時未予特定的抗菌藥物治療，癥狀自行緩解。（3）排除導致臨床癥狀惡化的其他病因。其中，臨床癥狀惡化或出現新癥狀是原發感染所致還是免疫重建炎癥綜合征所致，需定期監測CD4+T細胞數目和HIV載量［9］，影像學檢查［13］亦可資鑒別。目前尚無明確的治療指南，通常建議持續ART治療的基礎上予非甾體抗炎藥和皮質類固醇激素控制癥狀。HIV感染合并隱球菌性腦膜炎的患者發生免疫重建炎癥綜合征時，臨床表現為頭痛加重、顱內壓升高、白細胞計數減少、蛋白定量降低，應用糖皮質激素后，頭痛緩解，2周后顱內壓明顯下降［10］。但應注意的是，不同形式的免疫重建炎癥綜合征患者服用皮質類固醇激素可能誘發其他潛在感染。

表3 免疫重建炎癥綜合征相關神經系統癥狀及可能的病原體［8］Table 3.Clinical manifestations and possible etiology of IRIS［8］

4.抗逆轉錄病毒藥物相關神經毒性作用目前治療艾滋病的主要抗逆轉錄病毒藥物為核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶 抑制劑（PIs）、整合 酶抑制劑（INSTIs）等。抗逆轉錄病毒藥物可能導致沿神經軸的一系列不良反應，致使治療方案改變或終止治療。核苷類逆轉錄酶抑制劑如齊多夫定等，可引起線粒體肌病或精神癥狀［14］。非核苷類逆轉錄酶抑制劑的中樞神經系統不良反應發生率最高，文獻報道其＞50%［15］，主要表現為失眠、神志不清、夢魘以及包括焦慮和抑郁在內的神經精神癥狀，如依法韋侖常引起神經精神癥狀，可能與血-腦屏障完整性破壞和腦組織促炎性因子水平升高相關。體外研究顯示，蛋白酶抑制劑的中樞神經系統不良反應最小，但仍有神經毒性風險［16］，如利托那韋等常引起口周和周圍神經感覺異常，或者脂質代謝改變致腦血管病風險增加。整合酶抑制劑主要用于三線治療，如雷特格韋等的不良反應為睡眠障礙、情緒改變等，可能是由于應激反應激活，但其不良反應發生率較低，較少發生因不良反應而停藥的情況［17］。

二、老齡化相關神經系統并發癥

1.HIV相關神經認知障礙 既往曾稱為HI V腦病和艾滋病相關癡呆，2007年由美國國家心理健康研究所（NIMH）和美國國立神經病學與卒中研究所（NINDS）統一為HIV相關神經認知障礙，也稱為Frascati標準，包括HIV相關無癥狀性神經認知障礙、HIV相關輕度神經認知障礙和HIV相關癡呆（表4）［18］。然而最新文獻報道，該標準的假陽性率超過20%［19］，受教育程度和社會經濟因素等均可影響認知功能測驗結果。盡管無癥狀性神經認知障礙并無臨床癥狀，但認知功能測驗結果欠佳并不總反映HIV對大腦的直接影響。因此，有學者提出HIV相關神經認知障礙診斷標準的新框架，并與Frascati標準進行比較（表5）［19］。目前，HIV相關疾病發病率業已下降，但HIV相關神經認知障礙發病率較其他HIV相關疾病下降幅度小，且隨感染后時間的推移而有所升高，達20%～50%［20］。HIV相關神經認知障礙發病隱匿，進展緩慢，如果感染HIV后4周發病，應警惕其他病因。疾病早期表現為注意力、記憶力和執行功能障礙，隨著疾病進展，逐漸出現精神運動遲緩，伴抑郁及其他情感障礙，如易怒等，最終進展為完全癡呆、臥床、大小便失禁。HIV相關神經認知障礙是臨床診斷，目前尚無特效輔助診斷方法，神經心理學測驗、影像學檢查、生化檢查（腦脊液）和電生理學檢查［腦電圖、體感誘發電位（SEP）］等有助于診斷。HIV相關神經認知障礙是病毒和宿主因素共同控制的多維、復雜免疫性病理生理學過程，初次感染過程中，HIV即通過受感染的淋巴細胞和單核細胞或者通過跨膜遷移進入腦實質［3］。目前已發現特定基因型，如涉及CC趨化因子配體2（CCL2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和CC趨化因子受體5（CCR5）的Delta-32缺失易導致HIV相關神經認知障礙［21］。此外，還有多種導致HIV相關神經認知障礙的危險因素，如受教育程度低、嚴重免疫抑制、高齡、TNF-α水平高、CD4+T細胞數目少［21］。美國衛生與公共服務部（HHS）建議，未開始cART治療的HIV相關神經認知障礙患者應立即開始治療；已接受cART治療的患者，如果血漿病毒仍復制，需調整cART藥物種類以抑制病毒復制，如果血漿病毒復制抑制，需行腰椎穿刺腦脊液病毒載量測定，有可能存在腦脊液病毒逃逸現象，即血漿病毒載量長期抑制而腦脊液可檢測到病毒復制現象，考慮中樞神經系統活性藥物，但其療效尚未確定［22］。

表4 HIV相關神經認知障礙的分類［18］Table 4.HIV-associated neurocognitive disorders［18］

表5 Frascati標準與新診斷標準框架的主要不同點［19］Table 5.Summary of key differences between Frascati criteria and new framework［19］

2.HIV相關腦血管病盡管cART療法延長了HIV感染患者的預期生存期，但老齡化相關疾病發病率顯著增加。有文獻報道，腦血管病住院病例數減少，但HIV感染患者因腦血管病住院的病例數卻急劇增加［23］，即使控制傳統腦血管危險因素（如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等），HIV感染患者的腦血管病風險仍增加［24］。傳統腦血管病危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等在HIV感染患者腦血管病事件中的作用可能比HIV相關危險因素（如病毒載量）更重要［25］。其他病因，如HIV相關慢性炎癥導致的早期動脈粥樣硬化、凝血功能障礙、動脈狹窄，機會性感染導致的動脈內膜炎及血栓形成，抗逆轉錄病毒藥物如蛋白酶抑制劑導致的血脂異常、脂肪營養不良和代謝綜合征［26］等均為HIV感染患者發生腦血管病的因素。由此可見，與正常人群相比，HIV感染患者發生腦血管病的風險增加，且隨年齡的增長其患病率持續上升，由于臨床異質性，HIV相關腦血管病的誤診率較高，故其發病率實際上可能被低估。

3.HIV相關周圍神經病隨著HIV感染患者預期生存期的延長，HIV相關周圍神經病日益顯現，文獻報道高達50%的HIV感染患者受其影響［22］。研究顯示，年齡增長是HIV感染患者罹患周圍神經病的危險因素［27-28］。有兩項研究分別評估HIV感染患者癥狀性和無癥狀性周圍神經病的進展風險，發現年齡增長是其進展的危險因素［27-28］。HIV相關周圍神經病的最常見臨床表現為遠端感覺性多發神經病，占2/3，其次為單發性神經病（占1/5）、急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（占1/10）、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（占1/20）等。神經組織活檢顯示其典型病理改變為軸突變性而非脫髓鞘［29］。臨床主要表現為出汗減少、麻木、疼痛、無力、肌肉抽搐等，其中，疼痛在中至重度周圍神經病患者中更為常見，夜晚嚴重，行走和觸摸可加劇疼痛，還可出現止痛步態［30］。典型體征為音叉振動覺異常（低頻刺激最嚴重），關節位置覺和腱反射減弱或消失［26，31］。HIV相關周圍神經病的發生與線粒體功能障礙有關。神經元胞體中的線粒體沿軸突向下運輸以支持遠端區域，與遠端周圍神經受累最常見的臨床表現相一致。神經元對能量的需求很高，線粒體參與ATP的產生并調控氧化應激反應，氧化應激增加是周圍神經病發展的危險因素［32］。HIV相關周圍神經病的治療目標主要是減輕疼痛，其次是改善生活質量。加巴噴丁、拉莫三嗪、乙酰基肉堿、大麻和辣椒素貼片對神經病理性疼痛的治療有效。一項多中心前瞻性隨機對照臨床試驗顯示，與安慰劑相比，加巴噴丁可以有效改善疼痛和睡眠質量［33］。皮質類固醇激素或血漿置換療法可以有效控制急性和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病癥狀，有氧運動和催眠可以改善HIV相關周圍神經病患者生活質量［29］。

綜上所述，HIV相關神經系統疾病將繼續導致嚴重的病殘和病死，嚴重影響HIV感染患者生活質量。越來越多的證據表明，中樞神經系統在HIV感染的持久性中發揮至關重要的作用，了解HIV相關神經系統疾病的研究進展，有助于臨床醫師早期識別、及時診斷與治療。

利益沖突無