累及腦神經的鼻腦型毛霉菌病八例臨床特點分析

崔世磊 江漢秋 孔秀云 白玉萍 劉承耀 王佳偉

毛霉菌病系毛霉菌引起的臨床少見的嚴重機會致病性感染，通常見于糖尿病、白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤等導致的免疫功能低下患者。根據不同感染部位，毛霉菌病臨床表現不同，分為鼻腦型、肺型、胃腸型、皮膚型、播散型或單一病灶型，尤以鼻腦型最常見，多見于糖尿病患者［1］。病原體可經鼻竇、眼眶、眼外肌、眼動脈或視神經進入顱內，也可經副鼻竇或眼眶回流靜脈引流至海綿竇，導致顱內感染［2-5］。盡管早期積極手術和多烯類抗真菌藥可以改善預后，但毛霉菌病病死率仍較高，累及腦實質者病死率更高。本研究收集首都醫科大學附屬北京同仁醫院近年診斷與治療的8例累及腦神經的鼻腦型毛霉菌病患者的臨床資料，回顧總結其臨床特征、診斷與治療過程、轉歸，以為臨床判斷預后和指導治療提供經驗。

臨床資料

一、病例選擇

1.納入標準（1）均符合毛霉菌病的臨床特征，即存在導致免疫功能低下的原發病，如糖尿病、惡性腫瘤、藥物化療或免疫抑制劑治療等，表現為鼻竇炎伴鼻竇和（或）皮膚黏膜壞死。（2）存在腦神經受累癥狀與體征。（3）經受累口腔黏膜、副鼻竇黏膜、腦實質或肌肉組織活檢證實為毛霉菌病［5］。

2.排除標準（1）未行副鼻竇CT或頭部MRI檢查。（2）經實驗室和影像學檢查為其他疾病導致的腦神經受累，如結節病、肉芽腫性多血管炎（GPA）、良性或惡性腫瘤等。（3）未累及腦神經的其他類型毛霉菌病，如肺型、胃腸型或皮膚型等。

3.一般資料根據上述納入與排除標準，選擇2012年2月至2020年1月在首都醫科大學附屬北京同仁醫院就診并經活檢病理證實的累及腦神經的鼻腦型毛霉菌病患者共8例，男性3例，女性5例；發病年齡10～88歲，中位年齡59歲。8例鼻腦型毛霉菌病患者的臨床資料參見表1。

二、臨床特點

1.癥狀與體征8例患者臨床均表現為頭痛癥狀，其中伴眼部腫脹5例，伴面部腫脹3例；同時伴視力下降3例，伴發熱2例，伴聽力下降、眩暈1例，伴面部麻木、上瞼下垂1例，伴偏癱、意識障礙1例。

2.影像學表現副鼻竇CT顯示，8例患者均累及副鼻竇，其中單側受累3例，雙側受累5例。頭部MRI顯示，眼動神經（包括動眼神經、滑車神經和外展神經）受累占7/8，其中4例累及眶內段和海綿竇段、2例累及眶內段、1例累及顱內段，眼外肌、海綿竇、視神經、腦實質和腦膜受累各占3/8，腦血管和前庭蝸神經受累各占1/8；4例可見面部肌肉或皮下組織（包括顳肌、翼外肌、顳頂部軟組織）受累，3例可見顱底骨質破壞。

3.原發病本組有5例患者原發病為2型糖尿病，未予規范控制；1例為急性髓細胞性白血病，先后接受CAG方案［阿柔比星10 mg/d（d1～6），阿糖胞苷15 mg/次、2次/d（d1～11），重組人粒細胞集落刺激因子0.30 mg/d（d0～11）］和MA方案［鹽酸米托蒽醌2 mg/d（d1～7），阿糖 胞 苷15 mg/次、2次/d（d1～14）］化療；1例為重癥再生障礙性貧血，接受造血干細胞和骨髓移植治療，以及甲潑尼龍2 mg/d和免疫抑制劑他克莫司0.50 g/次、2次/d治療；1例為顱腦創傷術后，曾多次行拔牙治療。

4.病理學檢查既往有2例患者誤診為惡性腫瘤，1例誤診為腺樣囊性癌；最終8例均經活檢病理證實為毛霉菌病，6例取材篩竇或上頜竇黏膜，其中1例取材口腔黏膜；1例開顱手術切除受累腦實質并行組織活檢術；1例取材顳部肌肉。

三、治療與轉歸

1.治療本組有7例患者予兩性霉素B或兩性霉素B脂質復合體7 mg/（kg·d）抗真菌治療，連續靜脈滴注2～4周后改為伏立康唑，首次予以負荷劑量6 mg/（kg·次）、2次/d靜脈滴注，再予以維持劑量400 mg/d口服，治療6個月。其中，4例同時行經鼻內鏡根治性病變清除術，并于術中予以兩性霉素B（1 mg/1000 ml）沖洗術腔和鼻腔；1例聯合泊沙康唑200 mg/次、3次/d口服抗真菌治療。1例患者為顱腦創傷后遺留精神行為異常、認知功能障礙，此次確診為毛霉菌病后，家屬放棄治療（表1）。

表1 8例鼻腦型毛霉菌病患者的臨床資料Table 1.Clinical features of 8 cases of rhinocerebral mucormycosis

2.轉歸本組有4例患者病情好轉，其中3例接受經鼻內鏡根治性病變清除術和靜脈滴注兩性霉素B抗真菌治療，1例僅予兩性霉素B脂質復合體抗真菌治療，這4例患者分別隨訪至病程2、3、5和6年時未見復發。4例患者死亡，其中1例為家屬放棄治療，另3例均為腦實質受累，雖經積極抗真菌和（或）手術治療，感染仍進行性加重，分別于病程2周、5周和4個月時因腦水腫、腦疝而死亡（表1）。

典型病例

患者女性，49歲，因左側眼周、面部腫脹3天，于2018年6月24日至我院耳鼻咽喉頭頸外科急診就診。患者5天前無明顯誘因出現頭痛、面部疼痛，以左側顯著。3天前出現左側眼周和面部腫脹，伴左眼視力下降、發熱（38.4℃），既往有2型糖尿病病史2年，未予規范控制，急診留觀。體格檢查：左側面部腫脹、壞疽，左側鼻腔可見膿性分泌物，黏膜紅腫（圖1），右側鼻腔正常，皮膚可見散在硬性紅斑（圖2）；右側瞳孔直徑3 mm、左側5 mm，左側直接和間接對光反射消失，左側上瞼下垂、眼球固定，右眼視力0.8、左眼0.5，右側眼壓16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左側為14 mm Hg，左側眼底可見視網膜和黃斑水腫。實驗室檢查：血糖為24.40 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L），C-反應蛋白（CRP）為279 mg/L（0～8 mg/L），糖 化 血 紅 蛋白（HbA1c）為12.30%（4.10%～6.50%）。副鼻竇CT提示左側上頜竇和篩竇炎癥（圖3）。臨床考慮“面部蜂窩織炎、副鼻竇炎、眶尖綜合征”，予頭孢曲松2 g/d靜脈滴注抗感染治療和胰島素微量泵持續泵入控制血糖。1天前突發意識障礙、高熱（39.2℃），請神經內科會診，體格檢查：淺昏迷，左側瞳孔散大固定、對光反射消失，眼位分離，左眼腫脹，左眼下瞼周圍皮膚壞疽，右側肢體無力，Babinski征陽性。頭部CT顯示，顱內多發大片低密度影，伴中線移位（圖4）。頭部MRI顯示，左側額顳頂葉、胼胝體壓部、左側基底節區大面積梗死，可疑左側乙狀竇和海綿竇血栓性靜脈炎，左側頸內動脈閉塞可能性大（圖5），雙側上頜竇、篩竇和蝶竇炎癥，雙側眼瞼、淚腺和額顳頂部皮下軟組織異常信號，提示感染性病變可能。予美羅培南2 g/次、3次/d聯 合 萬 古 霉 素1 g/次、2次/d靜 脈 滴 注抗感染治療。進一步行鼻腔分泌物涂片，可見革蘭陽性菌和少量真菌孢子。遂于2018年6月27日行口腔和鼻腔黏膜組織活檢病理學檢查，提示急性和慢性炎癥反應，伴部分組織壞死，其內可見真菌菌絲浸潤，診斷為侵襲性真菌病，菌絲較粗大、少分隔，符合毛霉菌感染的診斷（圖6）；免疫組化染色，血管CD34呈陽性，CD56和EB病毒編碼的小mRNA（EBER）呈陰性；高碘酸-雪夫（PAS）染色陽性，Warthin-Starry銀染色陽性，六胺銀（PASM）染色陽性，最終病理診斷為毛霉菌病。立即予兩性霉素B［0.60 mg/（kg·d）逐漸增至1 mg/（kg·d）］靜脈滴注聯合泊沙康唑（200 mg/次、3次/d）鼻飼抗真菌治療，連續8天，但患者生命體征不穩定且出現腦水腫，病情進行性加重，病程2周時死亡。

圖1 患者雙眼腫脹，尤以左側顯著，左側眶周、面部、鼻翼和上唇可見大片青紫色壞疽，鼻腔和上唇可見黑痂（箭頭所示）圖2患者皮膚可見硬性紅斑（黑色虛線圓圈和箭頭所示）圖3副鼻竇CT顯示，雙側篩竇和左側上頜竇內軟組織密度影（箭頭所示），提示上頜竇炎和篩竇炎3a冠狀位CT 3b橫斷面CTFigure 1 The patient's eyes were swollen,especially on the left side.There was a large area of bluish purple gangrene around the left orbit,cheek,ala nasi and upper lip.Black scab was seen in the nasal cavity and upper lip(arrows indicate).Figure 2 Hard erythema can be seen on the skin(dotted black circle and arrow indicate).Figure 3 Paranasal sinuses CT findings showed soft tissue density shadows at bilateral ethmoid sinuses and left maxillary sinuses(arrows indicate),suggesting inflammation of maxillary sinus and ethmoid sinuses.Coronal CT(Panel 3a).Axial CT(Panel 3b).

圖4 頭部CT顯示，左側顳頂枕葉和基底節區大面積低密度影（箭頭所示）4a中腦層面4b側腦室體部層面4c半卵圓中心層面Figure 4 Head CT findings showed a large area of low density shadow at left temporal parietal occipital lobe and basal ganglia region(arrows indicate).Midbrain level(Panel 4a).Lateral ventricle somatic level(Panel 4b).Centrum semiovale level(Panel 4c).

圖5 頭部MRI檢查所見5a，5b橫斷面T1-FLAIR成像和T2WI顯示，左頸內動脈和左大腦后動脈流空信號消失（箭頭所示）5c橫斷面增強T1WI顯示，左頸內動脈海綿竇段未見顯影（箭頭所示）5d，5e橫斷面DWI顯示，左側顳頂枕葉和腦橋大片高信號影（粗箭頭所示），左側眼球后壁和視神經高信號影（細箭頭所示）5f橫斷面ADC圖顯示，左側顳頂枕葉大片低信號影（箭頭所示），伴腦水腫、中線移位Figure 5 Head MRI findings Axial T1-FLAIR and T2WI showed vascular flow void signal of left internal carotid artery and posterior cerebral artery(arrows indicate;Panel 5a,5b).Axial enhanced T1WI showed left cavernous sinus and necrotic mucosa of the left sinus were not enhanced(arrows indicate,Panel 5c).Axial DWI showed hyperintensity of left temporoparietoccipital lobe and pons(thick arrows indicate)and hypointensity of left posterior wall of the eyeball and the optic nerve(thin arrows indicate;Panel 5d,5e).Axial ADC showed hypointensity of left temporo-parietoccipital lobe(arrows indicate),accompanied by brain edema and midline displacement(Panel 5f).

圖6 篩竇壞死組織黏膜組織活檢病理學檢查所見6a直接光學顯微鏡觀察可見寬大菌絲，直角分支，無分隔（箭頭所示）高倍放大6b光學顯微鏡觀察可見菌絲呈浸潤性生長，菌絲直，較粗大，無分隔（箭頭所示），符合毛霉菌菌絲形態特征HE染色中倍放大Figure 6 Pathological findings of mucosal biopsy of necrotic ethmoid sinus tissue Direct optical microscopy showed broad hyphae with right-angle branches,no separation(arrow indicates,Panel 6a). high power magnified Optical microscopy showed the mycelia were infiltrative,straight and thick without separation(arrow indicates),consistent with the morphological characteristics of mycelia of mucor(Panel 6b).HE staining median power magnified

討 論

毛霉菌為需氧菌，但可在無氧條件下生存，且生長迅速，生長過程中產生大量孢子進入空氣，經鼻腔進入體內，健康人可通過呼吸道纖毛將其排到咽部或通過胃腸道清除。毛霉菌可首先感染免疫功能低下的易感人群，經鼻腔黏膜侵襲副鼻竇，直接侵蝕鼻竇黏膜、骨壁，累及面部周圍組織、眶周，并經眼眶進入顱內；可沿血管內壁生長、侵蝕破壞管壁，導致壞死性血管炎、缺血性卒中，部分可形成動脈瘤破裂出血；亦可沿神經束膜擴散。

鼻腦型毛霉菌病進展迅速，通常呈現急性鼻竇炎或眶周蜂窩織炎，主要表現為眶周、面部疼痛，局部皮膚缺血、壞疽，以及眼球突出、腦神經麻痹等眶尖綜合征，累及中樞神經系統則表現為頭痛、偏癱或意識障礙等。本組8例鼻腦型毛霉菌病患者符合上述臨床特征，均有頭痛癥狀，7/8例存在眼外肌麻痹、眼動神經（包括動眼神經、滑車神經和外展神經）受累癥狀與體征。鼻竇炎合并面部、鼻腔或上顎無痛性黑痂形成是鼻腦型毛霉菌病的特征性表現，通常提示預后欠佳，可見于20%～40%患者［6］，本組有1例患者眶周、面部、鼻翼和上唇可見大片青紫色壞疽，病情進展迅速，病程2周時死亡。

毛霉菌可侵襲鄰近不同部位，臨床癥狀多樣，且患者常存在免疫功能低下，故發熱癥狀不明顯。本組既有首診于耳鼻咽喉頭頸外科和眼科的患者，也有首診于口腔科和神經內科的患者，其中3例頭部影像學檢查誤診為惡性腫瘤，提示鼻腦型毛霉菌病的臨床診斷不能過度依賴影像學，而更應基于疾病的臨床特征。對于存在免疫功能低下危險因素的患者，如果出現鼻竇炎相關面部疼痛、腫脹以及快速進展的多組腦神經甚至腦實質受累，應首先排除真菌感染的可能。毛霉菌病的快速診斷主要依靠活檢標本的快速鏡檢，組織標本內可見大量較粗、無分隔、孢芽垂直樣分出的菌絲是確診毛霉菌病的“金標準”。雖然鼻腦型毛霉菌病可累及腦神經或者腦實質，但并不適宜行腦脊液分析或培養診斷［5，7］。本組僅2例患者行腦實質和受累肌肉組織活檢，余6例患者均取材受累部位黏膜，因此對于臨床疑診鼻腦型毛霉菌病的患者，應盡快完善組織活檢術證實診斷。

兩性霉素B脂質復合體聯合泊沙康唑是鼻腦型毛霉菌病的一線治療藥物，且應維持治療至臨床癥狀和影像學所見的炎癥完全消失、穩定；同時應積極控制原發病，對于接受激素和免疫抑制劑治療的患者，應根據實際情況適當減量；對于需長期激素或免疫抑制劑治療的患者，應持續應用預防性抗真菌藥物。除藥物治療外，還應積極清除病灶，對于腦血管受累致閉塞的患者，抗真菌藥物在感染部位滲透力極差，應盡快手術徹底清除病變組織［8-9］。本組有1例累及腦血管繼發缺血性卒中患者，病情危重已無法耐受手術。即使手術清除病灶聯合兩性霉素B抗真菌治療，鼻腦型毛霉菌病的病死率仍較高。有文獻報道，毛霉菌病僅局限于鼻竇區域，其生存率為75%；累及眶周的患者生存率為50%；一旦侵襲腦實質，其病死率高達85%～100%［9-11］。本組有4例患者死亡，分別為腦實質受累（3例）和腦膜受累（1例），因此感染是否累及腦實質有助于判斷臨床預后。

綜上所述，當毛霉菌由副鼻竇侵襲累及腦神經形成鼻腦型毛霉菌病后，可沿神經束膜、血管迅速進展，而一旦累及腦實質則病死率極高，但是由于臨床癥狀缺乏特異性，易漏診、誤診，因此，對于存在免疫功能低下危險因素的鼻竇炎患者，如果出現急性進行性加重的腦神經受累、眼動障礙、眼周腫脹和頭痛，應注意鼻腦型毛霉菌病的可能，盡早應用兩性霉素B或兩性霉素B脂質復合體抗真菌治療，病變部位黏膜組織活檢術有助于快速診斷，但不應因等待病原學檢查結果而延誤治療時機。

利益沖突無