慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病危險因素Meta分析*

劉美芳 高穎 王登本 李陽 魏永梅 馬俊彥 趙瑞婧 王麗娜 范亞莉 魚軍 李建英#

（1延安大學醫學院2019級碩士研究生 陜西延安716000；2延安大學醫學院2020級碩士研究生陜西延安716000；3延安大學醫學院2018級碩士研究生 陜西延安716000；4西安交通大學附屬中心醫院 陜西西安710003）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是氣道和/或肺泡異常所致持續的呼吸道癥狀和氣流受限[1]。COPD患者病情急性加重常與感染有關，主要是細菌，其次是真菌。近年來隨著糖皮質激素和廣譜抗生素的廣泛應用，COPD患者合并真菌感染的情況越來越多，研究表明肺部真菌感染中以曲霉菌最為常見[2]。曲霉菌屬于條件致病菌，在自然界中廣泛存在，常寄生于上呼吸道，通常在機體免疫力下降時致病。由于曲霉菌有很強的產孢能力，曲霉孢子形成后釋放在空氣中的分生孢子又足夠小，可到達肺泡，因此肺是曲霉菌感染的主要器官[3]。侵襲性肺曲霉菌病（IPA）主要是由煙曲霉引起的肺組織破壞，多表現為局限性肉芽腫或廣泛化膿性肺炎伴膿腫形成[4]。以前認為IPA主要發生在中性粒細胞缺乏患者身上，這類患者通常患有嚴重免疫抑制疾病，如惡性血液病，實體器官或造血干細胞移植或正在接受長期免疫抑制治療[5]。然而越來越多研究發現，非中性粒細胞減少的患者，特別是COPD患者，也容易發生肺曲霉菌感染[3，5~6]。在臨床上COPD合并IPA臨床表現隱匿，無特異性，診斷很困難，且預后差，病死率高達90%以上[7]。因此盡早診斷COPD合并IPA，對于提高患者生存率，改善其預后至關重要。本研究對國內外公開發表的COPD合并IPA危險因素對照研究進行分析，探討COPD合并IPA發生的相關危險因素，以便臨床工作者盡早地識別高危患者，為預防、診斷COPD合并IPA提供循證參考。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準（1）國內外公開發表的病例對照研究；（2）研究對象：確診的COPD患者，根據是否合并IPA，分為COPD合并IPA的病例組和COPD未合并IPA的對照組；（3）觀察指標：提取至少3篇文獻報道的相關因素，包括患者的一般情況（性別、吸煙史、COPD嚴重程度分級、血清白蛋白水平、低白蛋白血癥）、合并疾病（糖尿病、呼吸衰竭、腎功能不全、肝功能不全、心功能不全）、糖皮質激素應用時間≥2周、長期使用糖皮質激素、糖皮質激素使用史、應用廣譜抗生素≥2周、應用抗菌藥物時間（d）、入住ICU例數、機械通氣、侵入性操作；（4）相關因素的單位標準相同或者可以轉換。

1.2 文獻排除標準 （1）回顧性研究；（2）不完整的研究，如無法獲取全文、數據不完整的文獻；（3）重復文獻。

1.3 檢索策略 在萬方醫學網、維普數據庫、中國知網（CNKI）、PubMed等數據庫中檢索，中文檢索詞包括“慢性阻塞性肺疾病、侵襲性肺曲霉菌病、侵襲性肺曲霉菌感染、危險因素、影響因素”；英文檢索詞包括“Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD、Invasive Pulmonary Aspergillosis、Risk Factors、Associate Factors”。檢索時間從建庫起至2021年3月。

1.4 文獻篩選與數據提取 由兩名研究者根據標準獨立閱讀相關文獻，兩人互相核對，篩選并去除明顯不符合的文獻，如有不肯定或有分歧的文獻，則通過討論解決或由第3名研究者來決定。根據標準進行篩選，對最終納入的研究進行資料提取，提取內容包括第1作者、發表年限、納入研究的病例基本特征、COPD患者合并侵襲性肺曲霉菌感染的危險因素及相關數據。

1.5 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）對納入文獻進行評價，評價內容包括人群選擇、可比性、暴露評價3個方面，8個條目。

1.6 統計學方法 本研究使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用優勢比（OR），效應量以95%可信區間（CI）來表示。研究之間的異質性檢驗采用卡方檢驗，若P≤0.1，I2≥50%則說明各研究之間有較大的異質性，應該采用隨機效應模型進行Meta分析；若P＞0.1，I2＜50%說明各研究之間無較大的異質性，應該采用固定效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索數據庫初步獲得相關文獻57篇，根據納入和排除標準，共排除重復文獻、文章結局指標不明確及數據不完整的文獻、回顧性研究47篇，最終納入18篇文獻[8~25]，其中中文文獻17篇，英文文獻1篇。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 納入的研究文獻發表年限為2008~2020年，所有研究均為病例對照研究，其中病例組879例，對照組3 327例，共4 206例患者納入本研究。納入研究質量評分5~8分，文獻質量較高，納入研究的基本特征及質量評價。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 COPD合并IPA危險因素Meta分析結果

2.3.1 患者一般情況與IPA的關系 有8篇文獻[9,11,12,16,20,22,24,25]報道了性別與IPA的相關性，各研究之間無較大的異質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型顯示，結果顯示性別與COPD合并IPA無相關性（OR=1.11，95%CI：0.86~1.44，P=0.41）；9篇文獻[10~12,14,17,20~23]報道了吸煙史與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.01，I2=58%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示吸煙史與COPD合并IPA無 相 關 性（OR=1.47，95%CI：0.93~2.33，P=0.10）；7篇文獻[10,11,13,14,16,18,19]報道了COPD嚴重程度3、4級與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=95%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示COPD嚴重程度3、4級是COPD合并IPA的危險因素（OR=4.82，95%CI：1.38~16.84，P=0.01）。見圖1。4篇文獻[9,14,20,24]報道了血清白蛋白水平與IPA的相關性，各研究之間無較大的異質性（P=0.84，I2=0%），故采用固定效應模型顯示，結果顯示血清白蛋白水平是COPD合并IPA的危險因素（MD=-7.70，95%CI：-8.21~-7.19，P＜0.000 01）。見圖2。8篇文獻[10,14~16,19,21~23]報道了低白蛋白血癥與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.02，I2=58%），故采用隨機效應模型顯示結果顯示低白蛋白血癥是COPD合并IPA的危險因素（OR=4.93，95%CI：3.04~7.99，P＜0.000 01）。見圖3。

圖1 COPD嚴重程度分級3級、4級與IPA相關性Meta分析

圖2 血清白蛋白水平與IPA相關性Meta分析

圖3 低白蛋白血癥與IPA相關性Meta分析

2.3.2 合并疾病與IPA的關系14篇文獻[9~20,24,25]報道了合并糖尿病與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=93%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示合并糖尿病是COPD合并IPA的危險因素（OR=6.78，95%CI：2.59~17.79，P＜0.000 1）。見圖4。4篇文獻[12,13,18,20]報道了合并呼吸衰竭與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.06，I2=60%），故采用隨機效應模型顯示結果顯示合并呼吸衰竭是COPD合并IPA感染的危險因素（OR=6.09，95%CI：3.19~11.63，P＜0.000 01）。見圖5。5篇文獻[11,12,19,20,25]報道了合并腎功能不全與IPA的相關性，各研究之間無較大的異質性（P=0.86，I2=0%），故采用固定效應模型顯示，結果顯示合并腎功能不全是COPD合并IPA的危險因素（OR=2.97，95%CI：1.23~7.18，P=0.02）。見圖6。5篇文獻[9,11,16,19,24]報道了合并肝功能不全與IPA的相關性，各研究之間無較大的異質性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效應模型顯示，結果顯示合并肝功能不全與COPD合并IPA無相關性（OR=0.92，95%CI：0.59~1.46，P=0.74）；6篇文獻[11,13,14,18,19,25]報道了合并心功能不全與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=87%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示合并心功能不全是COPD合并IPA的危險因素（OR=3.26，95%CI：1.38~7.68，P=0.007）。見圖7。

圖4 合并糖尿病與IPA相關性Meta分析

圖5 合并呼吸衰竭與IPA相關性Meta分析

圖6 合并腎功能不全與IPA相關性Meta分析

圖7 合并心功能不全與IPA相關性Meta分析

2.3.3 糖皮質激素與IPA的關系 有5篇文獻[9,19,20,22,24]報道了長期使用糖皮質激素與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.02，I2=67%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示長期使用糖皮質激素是COPD合并IPA的危險因素（OR=3.96，95%CI：2.30~6.83，P＜0.000 01）。見圖8。有7篇文獻[13,15,17,18,21,23,25]報道了糖皮質激素使用史與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.002，I2=71%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示糖皮質激素使用史是COPD合并IPA的危險因素（OR=6.73，95%CI：3.34~13.56，P＜0.000 01）。見圖9。

圖8 長期使用糖皮質激素與IPA相關性Meta分析

圖9 糖皮質激素使用史與IPA相關性Meta分析

2.3.4 應用抗菌藥物時間與IPA的關系 有5篇文獻[9,12,20,24,25]報道了應用抗菌藥物時間與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=87%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示應用抗菌藥物時間是COPD合并IPA的危險因素（MD=8.25，95%CI：6.93~9.58，P＜0.000 01）。見圖10。

圖10 應用抗菌藥物時間與IPA相關性Meta分析

2.3.5 機械通氣與IPA的關系 有13篇文獻[8~10,12,13,15,18,20,21,23~25]報道了機械通氣與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=77%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示機械通氣是COPD合并IPA的危險因素（OR=10.60，95%CI：6.18~18.15，P＜0.000 01）。見圖11。

圖11 機械通氣與IPA相關性Meta分析

2.3.6 侵入性操作與IPA的關系 有5篇文獻[12,19~21,23]報道了侵入性操作與IPA的相關性，各研究之間有較大的異質性（P=0.05，I2=57%），故采用隨機效應模型顯示，結果顯示侵入性操作是COPD合并IPA的危險因素（OR=7.95，95%CI：3.74~16.92，P＜0.000 01）。見圖12。

圖12 侵入性操作與IPA相關性Meta分析

2.3.7 入住ICU與IPA的關系6篇文獻[10,12,14,19~21]報道了入住ICU與IPA的相關性，各研究之間無較大的異質性（P=0.25，I2=25%），故采用固定效應模型顯示，結果顯示入住ICU是COPD合并IPA的危險因素（OR=4.49，95%CI：3.02~6.67，P＜0.000 01）。見圖13。

圖13 入住ICU與IPA相關性的Meta分析

2.4 敏感性分析 對納入研究中COPD合并IPA感染的13個危險因素分別進行隨機與固定效應兩種模型分析，比較結果發現，13個危險因素的OR值相差均較小，證明本研究的合并結果較為可靠。見表2。

表2 隨機效應模型和固定效應模型計算結果比較

2.5 發表偏移分析 使用RevMan 5.3對合并糖尿病的評價指標繪制漏斗圖，漏斗圖顯示，數據點大部分集中于中上部，但不對稱，提示可能存在發表偏倚風險。見圖14。

圖14 糖尿病指標漏斗圖

3 討論

曲霉菌是一種通過空氣傳播的病原體，其孢子可隨空氣經氣道到達肺部。正常情況下，氣道內的黏液會將曲霉孢子黏附，借助纖毛擺動將其排出肺外。COPD患者因吸煙、多次感染發作及反復的上皮損傷致纖毛運動減弱[3]，因此在很大程度上增加了并發IPA的概率。COPD合并IPA無特異性的臨床表現，尤其是急性加重期的患者癥狀重，完全掩蓋了IPA的癥狀[10，26]，因此早期診斷非常具有挑戰性。近年來，因抗生素和糖皮質激素的使用，COPD合并IPA的患者逐年增加，發病率和死亡率也不斷攀升，嚴重影響了患者的生活質量和預后。因此盡早識別COPD并發IPA的危險因素，對其進行早期干預，可改善患者的預后，提高其存活率。

本研究共納入18篇文獻，其中COPD合并IPA組共879例，COPD未合并IPA組共3 327例。Meta分析結果顯示性別、吸煙史、合并肝功能不全與COPD并發IPA無關；而COPD嚴重程度分級、血清白蛋白水平、低白蛋白血癥、合并糖尿病、合并呼吸衰竭、合并腎功能不全、合并心功能不全、長期使用糖皮質激素、糖皮質激素使用史、應用抗菌藥物時間、機械通氣、侵入性操作、入住ICU、住院時間是COPD合并IPA的危險因素。

白蛋白水平是反映機體營養狀況的重要指標，白蛋白水平的下降會削弱機體免疫功能，包括體液免疫和細胞免疫，肺泡巨噬細胞與中性粒細胞的殺菌能力減弱，從而使氣道內的黏蛋白生成減少，支氣管及肺泡上皮修復能力減弱，最終導致呼吸系統的防御能力下降，使COPD患者更容易并發IPA[10，12]。COPD嚴重程度分級可以反映COPD患者氣道阻塞的嚴重程度[16]，危重癥患者肺功能基礎較差，營養不良，機體抵抗力低下，易出現真菌感染，COPD患者并發IPA的發病率也隨之上升。COPD患者合并糖尿病、呼吸衰竭、腎功能不全、心功能不全等會導致機體的自身免疫出現不同程度地受損[11]，進而易并發IPA。因此對于COPD患者，需要注意加強營養，提高自身的免疫力，從而減少感染的風險。

糖皮質激素本身無抗菌作用，并且會抑制機體的免疫功能，影響中性粒細胞阻礙曲霉菌絲體的形成[22]，使淋巴細胞產生抗體的能力下降[10]。此外，糖皮質激素抑制Th1型細胞因子的產生，并增強Th2細胞因子，減少宿主對曲霉菌的反應[3]，最終導致機體對病原菌的清除能力下降，易誘發嚴重的感染。在臨床中需嚴格把控COPD患者使用糖皮質激素的指征，防止真菌的感染，降低患者并發IPA的風險。長期使用抗生素會破壞患者呼吸道的正常菌群，使體內菌群失調，細菌大量繁殖，導致正常定植在氣道的真菌發生遷移、侵襲[10，22]，而大劑量及頻繁的用藥又會削弱機體的抵抗力[12]。此外，廣譜抗生素會使中性粒細胞釋放過氧化物酶減少，從而無法有效破壞真菌菌絲細胞壁[22]。因此長期使用抗生素是導致真菌感染最主要的外部誘因之一。因此在臨床中應避免抗生素的濫用、過度使用等，減少細菌耐藥性的發生。

本研究中，與非IPA患者相比，合并IPA的COPD患者接受機械通氣、侵入性操作的比例更高，入住ICU的例數更多，住院時間更長，究其原因是因為合并IPA的COPD患者伴有更多的慢性基礎性疾病，更有可能處于危重狀態。機械通氣是COPD患者病情嚴重程度的標志，此類患者常伴有呼吸衰竭等[16]。機械通氣及由此產生的抽吸都是損傷氣管內黏膜、改變黏液纖毛力學和促進侵襲性微生物入侵危重患者的過程[27]。機械通氣和侵入性操作均會有不同程度的機械損傷，均會對機體的黏膜屏障產生一定的破壞，從而為病菌入侵提供便利的條件。需要接受機械通氣和侵入性操作的COPD患者往往有更長的住院時間，住院時間的延長會增加院內機會致病菌的感染概率，在一定程度上增加了抗生素和糖皮質激素的使用時長，導致并發IPA的風險增高，因此需嚴格把控COPD患者的住院時間。

綜上所述，COPD嚴重程度分級、血清白蛋白水平、低白蛋白血癥、合并糖尿病、合并呼吸衰竭、合并腎功能不全、合并心功能不全、長期使用糖皮質激素、糖皮質激素使用史、應用抗菌藥物時間、機械通氣、侵入性操作、入住ICU、住院時間是COPD合并IPA的危險因素。本Meta分析存在一定的局限性：（1）納入文獻的大部分為中文文獻，資料可能不具有全面性；（2）如年齡等部分指標因提取數據有限，可能對結果分析產生一定的影響；（3）文獻可能存在發表偏倚。故本Meta分析結果仍需更多設計良好、大樣本、高質量的RCT來進一步驗證，提供更可靠的臨床證據。隨著COPD并發IPA的發生率增高，我們在臨床上需對這類患者提高警惕，盡早識別其危險因素，這對于疾病預防、診治及預后有重要意義。