硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用對顆粒流動性及溶出的影響

李慧芳，付清爽，王敏杰

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院藥劑部，內蒙古 呼和浩特010050；2.山東齊都藥業有限公司；3.內蒙古醫科大學基礎醫學院）

硬脂酸鎂為潤滑劑，廣泛用于藥物制劑中，在片劑的生產中，主要用作潤滑劑，使用濃度為0.25%~5.0%，通常認為口服無毒[1]。由于硬脂酸鎂的疏水性能阻礙藥物從固體制劑中溶出[2]，因此，在處方中使用盡可能低的濃度。混合硬脂酸鎂和片劑顆粒時，增加混合的變異系數，會降低溶出速度。增加混合時間，會降低片劑的溶出速度和破碎強度，也會能增加片劑的脆碎度，因此應謹慎控制硬脂酸鎂的混合時間[3]。

十二烷基硫酸鈉是一種典型的陰離子表面活性劑，它具有良好的增溶[4]、去污[5]、乳化[6]、發泡性能[7]等特點，可用作片劑和膠囊劑的潤滑劑[8]、潤濕劑，廣泛應用于化妝品、口服和局部用制劑處方中。

硬脂酸鎂能夠改善顆粒的流動性[9]，但是容易造成片劑脆碎度較高，崩解時間延長，影響片劑溶出。十二烷基硫酸鈉作為陰離子表面活性劑，能夠加快藥物的溶出[10]。本研究通過對硬脂酸鎂及十二烷基硫酸鈉用量進行對比，旨在證明硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用，顆粒流動性及溶出度明顯好于單用硬脂酸鎂或單用十二烷基硫酸鈉，且重現性及穩定性均比較理想。現介紹如下：

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HLSG-30P高效制粒混合機（浙江明天機械有限公司），202型電熱恒溫鼓風干燥箱（山東濰坊精鷹醫療器械有限公司），FZB-150粉碎整粒機（浙江小倫制藥機械有限公司），DP30A單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），SY-3片劑多用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司），FADT-800自動溶出儀（上海富科思分析儀器有限公司），UV-2600紫外分光光度計（日本島津）。

1.2 試藥

替硝唑，微晶纖維素，預膠化淀粉，交聯羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉。

2 方法與結果

2.1 工藝介紹

2.1.1 制粒使用HLSG-30P高效制粒混合機進行制粒，將替硝唑、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉投入制粒機中，低速攪拌、剪切3min，加入適量純化水，繼續低速攪拌、剪切5min，最后，高速攪拌、剪切1min。將顆粒取出，65℃干燥，整粒。

2.1.2 壓片將外加輔料加入干燥合格的顆粒，混合10min后壓片，然后包衣，最后進行包裝。

2.2 外加輔料的選擇

2.2.1 外加輔料設計采取四種不同的外加輔料設計，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉在處方所占的比例不相同（見表1）。

表1 四種不同處方比例

2.2.2 處方篩選（1）檢測方法。以下檢測方法均采用《中國藥典》中相應的方法。①休止角測定方法：顆粒從一定高度的漏斗中自然下落到水平板上，直至漏斗中不再有顆粒落下，求所形成的圓錐和水平板間的角度θ。粉體自漏斗自由下落在圓盤上形成半徑為r堆集體，堆集體高度固定為h，則tanθ=h/r[11]；②脆碎度檢測方法：稱取總重約為6.5g，片重為0.65g或以下者若干片；稱取10片片重大于0.65g者。吹風機除去片劑脫落的粉末，精密稱重，置于圓筒中，轉動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不超過1%，且不得檢出龜裂、斷裂及粉碎的片。一般本試驗僅作1次。若減失重量超過1%，應復測2次，3次的平均減失重量不超過1%，且不得檢出龜裂、斷裂及粉碎的片；③崩解時限檢測：通過上端的不銹鋼軸懸掛將吊籃置于支架上，并浸入1000mL燒杯中，降低吊籃位置至低點時使篩網距燒杯底部25mm，燒杯中盛有溫度為（37±1）℃的水，升高水位髙度至髙點時篩網在水面下15mm處，吊籃頂部不可浸沒于溶液中；④溶出度檢測：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以鹽酸溶液（9—1000）900mL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經3min時，取溶液10mL，濾過，精密量取續濾液2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在317nm的波長處測定吸光度；另取替硝唑對照品適量，精密稱定，加0.002mol/L的鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每lmL中約含12%的溶液，同法測定，計算每片的溶出量；（2）檢測結果（見表2）；（3）處方選擇。根據檢測結果分析，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用（處方三和處方四）作為外加輔料時顆粒流動性及片劑溶出度明顯優于單用硬脂酸鎂（處方二）作為外加輔料或單用十二烷基硫酸鈉（處方一）作為外加輔料。處方四的設計中外加輔料用量少于處方三，但效果依然優于處方二或處方一，故選擇處方四。

表2 檢測結果

2.3 穩定性考察

2.3.1 樣品制備按照處方四，進行三批樣品制備，每批5000片。

2.3.2 穩定性考察條件按照《中國藥典》中影響因素考察要求進行試驗。（1）高溫試驗。將樣品開口置于溫度60℃，濕度75%條件下的潔凈容器中，放置10天，于第5天和第10天分別取樣，檢測性狀、含量、有關物質、溶出度；（2）高濕試驗。將樣品開口置于25℃相對濕度為（90±5）%條件下潔凈容器中放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測性狀、含量、有關物質、溶出度，同時準密稱量試驗前后供試品的重量，用以考察供試品的吸濕潮解性能。若增重5%以上，則在相對濕度（75±5）%條件下，同法進行試驗；若增重5%以下，其他考察項目符合要求，則無需再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器中如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液[15.5~60℃，相對濕度（75±1）%]，KNO3飽和溶液（25℃，相對濕度92.5%）；（3）光照試驗。將樣品開口置于裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，調節照度為（4500±500）lx，放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測性狀、含量、有關物質、溶出度，特別要注意供試品的外觀變化。

2.3.3 穩定性考察試驗結果（見表3）

表3 穩定性考察試驗結果

3 討論

一般認為藥品的原料、輔料、配方、工藝都會對藥品的溶出行為產生影響，目前已有不少學者在從事這方面的研究[12,13]。本研究對硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，進行了對比研究，按照《中國藥典》對樣品的休止角、脆碎度、崩解時限、溶出度等進行檢測，對試驗結果進行分析比較。結果表明，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，效果明顯好于單用硬脂酸鎂或單用十二烷基硫酸鈉。

使用篩選出的最佳處方，進行三批樣品制備，并按照《中國藥典》要求進行穩定性考察。處方工藝重現性好，穩定性檢測結果均符合《中國藥典》要求。

一般情況下，粒徑較小、比表面積大且表面粗糙、不規則的顆粒壓縮成型性較好。但粒徑小、表面粗糙、不規則等因素會增大粒子間的摩擦力和黏著力，降低粉體粒子的流動性，從而影響片劑的質量[14]。硬脂酸鎂因其優良的潤滑性，能夠明顯改善粉體粒子的流動性，在固體制劑生產中被廣泛應用。但由于硬脂酸鎂呈疏水性，常會出現因過潤滑效應而引起阻滯藥物溶出及降低片劑硬度的不良現象。十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂連用，一方面能夠在保證潤滑效果的前提下減少硬脂酸鎂的用量，另一方面，十二烷基硫酸鈉能夠起到促進片劑崩解、加快溶出的作用[15]。同時，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用能夠明顯降低外加輔料的用量，降低生產成本。通過穩定性考察，表明硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用生產樣品質量穩定，各項指標均符合《中國藥典》要求。

所以硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，能夠明顯改善顆粒的流動性，降低硬脂酸鎂的用量。有效解決硬脂酸鎂用量增加帶來的片劑脆碎度高、崩解延遲的問題。