槐杞黃顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘療效的真實(shí)世界研究

王慧敏 劉傳合 劉長(zhǎng)山 王瑩 韓志英 孫新 陳星 安淑華 多力坤·木扎帕爾蘆愛(ài)萍 王敏0 程燕 尹小梅 劉瀚旻 王紅 華山 董麗 黃英 姜毅熊建新 丁圣剛0 趙順英 王金榮 黃貴民 牟京輝 陳育智

（1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020；2.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院，湖北武漢 430015；4.山西省兒童醫(yī)院，山西太原 300013；5.第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西西安 710000；6.山東省立醫(yī)院，山東濟(jì)南 250000；7.河北省兒童醫(yī)院，河北石家莊050031；8.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830001；9.廣東省深圳遠(yuǎn)東婦兒科醫(yī)院，廣東深圳518001；10.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌 443000；11.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300143；12.北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院，北京 102200；13.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川成都 610000；14.北京民航總醫(yī)院，北京 100020；15.安徽省兒童醫(yī)院，安徽合肥 230022；16.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心附屬八一兒童醫(yī)院，北京 100010；17.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014；18.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北武漢430060；19.江蘇省常州市兒童醫(yī)院，江蘇常州 213000；20.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230022；21.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

支氣管哮喘是年幼兒童常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，流行病調(diào)查顯示我國(guó)兒童支氣管哮喘患病率呈上升趨勢(shì)［1］。《全球哮喘防治創(chuàng)議》推薦長(zhǎng)期吸入低劑量激素控制哮喘發(fā)作，但由于家長(zhǎng)對(duì)于激素不良反應(yīng)的恐懼，導(dǎo)致用藥依從性差［2］。中醫(yī)中藥治療哮喘歷史悠久，具有其自身特色，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)兒科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)呼吸學(xué)組在2020年制定了《中西醫(yī)結(jié)合防治兒童哮喘專(zhuān)家共識(shí)》［3］，但是中醫(yī)治療哮喘研究不夠廣泛和深入，大數(shù)據(jù)研究較少［4］，本研究選擇真實(shí)世界研究探討中藥槐杞黃顆粒輔助治療支氣管哮喘的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷支氣管哮喘［5］，病程在6個(gè)月以上；（2）年齡2～5歲，性別不限；（3）采用下列長(zhǎng)期治療方案之一：使用哮喘長(zhǎng)期控制藥物，即吸入激素和/或白三烯受體拮抗劑，但未使用槐杞黃顆粒治療（控制治療組）；使用哮喘長(zhǎng)期控制藥物，同時(shí)加用槐杞黃顆粒治療（聯(lián)合治療組）；（4）患兒及監(jiān)護(hù)人自愿參與，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）哮喘急性發(fā)作期；（2）合并有心、肝、腎、血液、精神等疾病；（3）近3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)；（4）不能按要求進(jìn)行信息登記和隨訪。

1.2 方法

采用多中心、前瞻性、登記注冊(cè)（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OPC-16010009，網(wǎng)址：https://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=15007）的真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，已獲得首都兒科研究所倫理委員會(huì)倫理審查批準(zhǔn)（SHERLL 2015058）。自2016年4月至2019年3月，來(lái)自全國(guó)共21家醫(yī)院參與本研究。各研究單位于其門(mén)診依序納入符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患兒，分析其入組治療后每月哮喘發(fā)作及鼻炎癥狀天數(shù)。長(zhǎng)期控制藥物參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》推薦采用階梯治療方案［5］；槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司）使用方法參照其說(shuō)明書(shū)，持續(xù)用藥3個(gè)月。觀察期間，所有患兒按需使用支氣管舒張劑或其他藥物，如止咳祛痰藥物、抗生素等。

1.3 入組與隨訪

納入時(shí)對(duì)所有患兒收集其基線資料，包括現(xiàn)病史、個(gè)人史、出生史、過(guò)敏史、家族史，近1個(gè)月哮喘發(fā)作、并發(fā)癥及用藥等信息。在入組后第4、8、12、20、28、36周進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪。隨訪內(nèi)容包括患兒哮喘發(fā)作情況，如哮喘發(fā)作天數(shù)、重度哮喘發(fā)作次數(shù)，以及鼻炎［6］發(fā)作天數(shù)等。哮喘發(fā)作出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)表現(xiàn)，視為重度哮喘發(fā)作［5］：（1）影響睡眠；（2）休息狀態(tài)下呼吸急促；（3）煩躁、精神萎靡；（4）講話(huà)不成句；（5）三凹征陽(yáng)性；（6）紫紺；（7）肺部聽(tīng)診廣泛或彌漫哮鳴音；（8）呼吸音降低/沉默肺。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，兩獨(dú)立樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用廣義估計(jì)方程評(píng)價(jià)不同治療方案的療效。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組對(duì)象基本特征

對(duì)完成全部隨訪的患兒進(jìn)行分析，共1 404例，其中聯(lián)合治療組1 014例，控制治療組390例。對(duì)入組患兒基本資料進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患兒性別、民族、出生方式、是否足月、過(guò)敏史、濕疹史、一級(jí)親屬過(guò)敏史、首次哮喘發(fā)作年齡、入組前3個(gè)月哮喘發(fā)作次數(shù)、入組前1個(gè)月哮喘發(fā)作天數(shù)、入組前1個(gè)月重度哮喘發(fā)作次數(shù)及入組前1個(gè)月鼻炎發(fā)作天數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患兒鼻炎史比較，控制治療組高于聯(lián)合治療組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的基本特征比較

2.2 兩組患兒哮喘發(fā)作及鼻炎發(fā)作情況

聯(lián)合治療組及控制治療組患兒經(jīng)治療后第4周，哮喘發(fā)作天數(shù)及鼻炎發(fā)作天數(shù)均有下降趨勢(shì)，無(wú)哮喘、重度哮喘及鼻炎發(fā)作患兒人數(shù)占比有上升趨勢(shì)；隨訪第8～36周，上述數(shù)據(jù)變化趨于平穩(wěn)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒哮喘發(fā)作及鼻炎發(fā)作情況

2.3 兩組治療療效比較

采用廣義估計(jì)方程進(jìn)行兩組治療方案（聯(lián)合治療組vs控制治療組）的療效對(duì)比分析，結(jié)果顯示：經(jīng)治療后，聯(lián)合治療組患兒每月哮喘發(fā)作天數(shù)、重度哮喘發(fā)作次數(shù)及鼻炎發(fā)作天數(shù)均少于控制治療組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 廣義估計(jì)方程評(píng)價(jià)不同治療方案的療效

2.4 不良反應(yīng)

聯(lián)合治療組共8例（0.79%）患兒發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化道癥狀，其中腹瀉2例、腹痛1例、惡心1例、消化不良2例；鼻衄1例、皮疹1例。控制治療組共4例（1.03%）患兒發(fā)生不良反應(yīng)，腹瀉1例、腹痛1例、皮疹2例。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.667）。

3 討論

槐杞黃顆粒由槐耳菌質(zhì)、枸杞子、黃精三味中藥組成，槐耳菌質(zhì)經(jīng)抽提后獲得槐耳清膏。槐耳可激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、分裂，具有抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫力的功效；枸杞子可以促進(jìn)脾T淋巴細(xì)胞增殖，增加外周血單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子水平；黃精具有抗菌、抗氧化作用［7］，在治療血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病中應(yīng)用成熟［8-11］。劉金等［12］研究顯示槐杞黃顆粒能降低重型肺炎支原體肺炎患兒短期內(nèi)再次呼吸道感染的發(fā)生率，單麗沈等［13］研究顯示在肺炎支原體常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒可顯著縮短發(fā)熱天數(shù)、住院天數(shù)，降低肺炎病情嚴(yán)重程度的評(píng)分。

李想等［14］研究顯示《全球哮喘防治創(chuàng)議》方案聯(lián)合口服槐杞黃顆粒治療哮喘患兒，能明顯減少其呼吸道感染及哮喘發(fā)作的次數(shù)，趙德育等［15］研究顯示槐杞黃顆粒聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素可以更大程度改善哮喘患兒肺功能及臨床癥狀。本研究顯示在長(zhǎng)期控制藥物基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒可提高哮喘控制水平，可能是因?yàn)椋菏紫仍谥夤芟l(fā)病機(jī)制中Th1/Th2失衡機(jī)制學(xué)說(shuō)備受關(guān)注，賈春梅等［16］研究顯示槐杞黃顆粒可以降低哮喘患兒外周血中Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平，提高Th1相關(guān)細(xì)胞因子水平，從而發(fā)揮治療哮喘的作用；其次本研究中患兒入組時(shí)年齡為2～5歲，此年齡段患兒免疫力較低，支氣管哮喘發(fā)作的常見(jiàn)誘因?yàn)楹粑栏腥荆?7］，而槐杞黃顆粒具有增強(qiáng)免疫力的功效，可顯著減少呼吸道感染的發(fā)生［18］。雖然本研究顯示經(jīng)治療后聯(lián)合治療組患兒重度哮喘發(fā)作次數(shù)顯著少于控制治療組，但由于兩組患兒重度哮喘發(fā)作次數(shù)均較少，故對(duì)于槐杞黃顆粒輔助治療重度哮喘發(fā)作的療效仍需探討。

《全球哮喘防治創(chuàng)議》提出過(guò)敏性鼻炎與支氣管哮喘為“同一氣道、同一疾病”，應(yīng)同時(shí)治療的理念［19］。馬莉等［20］研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆粒可治療鼻竇炎，并顯著減少其復(fù)發(fā)率。本研究中顯示槐杞黃顆粒可減少鼻炎癥狀天數(shù)，目前對(duì)于槐杞黃顆粒治療鼻炎的研究較少，其具體機(jī)制不明，可能與其有抗過(guò)敏作用有關(guān)。

總之，本研究顯示，槐杞黃顆粒應(yīng)用于兒童哮喘輔助治療安全性良好，在使用哮喘長(zhǎng)期控制藥物治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒可減少哮喘發(fā)作天數(shù)及重度哮喘發(fā)作次數(shù)，改善兒童支氣管哮喘臨床癥狀，提高控制水平，對(duì)其伴發(fā)的鼻炎癥狀亦具有一定的效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。