兒童非霍奇金淋巴瘤長期生存者生活質量及相關人口學因素研究

胡洋 伍柳紅 管惠捷 吳素云 劉龍珍 蔡瑞卿許艷潔 張翼鷟 孫曉非 朱佳

（中山大學腫瘤防治中心/華南腫瘤學國家重點實驗室/腫瘤醫學協同創新中心，廣東廣州 510060）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）為兒童常見惡性腫瘤，特別是在青少年中發病率更高［1］。隨著兒童腫瘤治療手段的不斷進步和完善，兒童NHL的5年生存率從1975年的45%提高到現在的85%以上［2］，這意味著越來越多的兒童NHL患者經治療后，長期無病生存［3-4］。因此除了延長生存，如何改善長期生存患者的生活質量（quality of life，QOL）顯得尤為重要［5-6］。然而，目前國內對于兒童腫瘤長期生存者的QOL缺乏相關研究。健康調查簡表（The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey，SF-36）作為評價QOL的有效工具被廣泛使用［7］。本研究采用SF-36量表的全部內容和歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷（The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 Version 3.0，EORTC QLQC30 V3.0，以下文中簡寫為QLQ-C30）中文版的癥狀子量表部分內容對兒童NHL長期生存者進行評估。在提高兒童NHL患者的生存率同時，本研究對于改善生存者QOL，優化治療方案，降低治療相關遠期不良影響有重要參考意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入1978年1月至2007年7月在中山大學腫瘤防治中心接受系統化療的NHL患者為研究對象。納入標準為：（1）根據病理報告結果明確診斷為NHL；（2）初診年齡<18歲且現在年齡≥18歲；（3）于中山大學腫瘤防治中心接受系統化療；（4）初診后生存時間≥10年。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究，采用SF-36量表［8］的全部內容和QLQ-C30中文版的癥狀子量表［9］部分內容對NHL患者QOL進行評估，研究前均獲得生存者知情同意。原則上量表內容由生存者本人填寫，如有填寫障礙，則由家屬在生存者指導下進行填寫，為生存者本人真實情況。在生存者填寫之前由研究者仔細說明此次調查的目的和意義，解釋填寫量表的注意事項，對生存者不理解的地方進行詳細的解釋說明，取得生存者配合。量表由研究者借助網絡發放，并進行回收檢查，如有漏填，請調查對象補全。資料及時整理錄入、雙人核對，保證數據的準確性。共發放量表23份，回收23份，有效率為100%。

SF-36量表包括生理機能（10個條目）、生理職能（4個條目）、軀體疼痛（2個條目）、一般健康狀況（5個條目）、精力（4個條目）、社會功能（2個條目）、情感職能（3個條目）及精神健康（5個條目）共8個維度，計算得分越高，該維度狀況越好。QLQ-C30中文版的癥狀子量表包括疲倦（3個條目）、惡心與嘔吐（2個條目）、疼痛（2個條目）、呼吸困難（1個條目）、失眠（1個條目）、食欲喪失（1個條目）、便秘（1個條目）、腹瀉（1個條目）、經濟困難（1個條目）共9個維度，計算得分在0～<33.33分判為輕度；33.33～<66.67分判為中度；≥66.67分判為重度，得分越高，該癥狀越嚴重。

將1998年所發表的美國普通成年人口SF-36量表各個維度的評分作為美國常模［10］；將2005年所發表的中國香港普通成年人口SF-36量表各個維度的評分作為中國香港常模［11］。

1.3 患者資料

臨床數據采集包括生存者的性別、初診年齡、目前年齡、目前體重、臨床診斷、臨床分期、化療期間出現的并發癥、蒽環類藥物和烷化類藥物暴露量。對于病理分型為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）、T細胞淋巴母細胞瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）、B細胞淋巴母細胞瘤（B-lymphoblastic lymphoma，B-LBL）的患者，化療采用改良的NHL-BFM-90方案；對于病理分型為自然殺傷/T細胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）的患者，化療采用CHOP-B/IMVP-16方案。除QOL量表的內容之外，還調查了生存者的身高、體重、城鄉分布、受教育程度、收入情況、工作狀態、婚育情況和經濟情況等人口學特征。本研究已獲得中山大學腫瘤防治中心倫理委員會批準（B2020-176），符合Helsinki宣言規定。所有原始數據儲存于研究數據備案平臺（http://www.researchdata.org.cn）。

1.4 統計學分析

采用SPSS25.0統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布計量資料以中位數（范圍）表示；計數資料以例數和百分率（%）表示。SF-36量表各維度得分與常模參考值的比較采用單樣本t檢驗。患者人口學特征中的連續變量與SF-36量表各維度相關性采用Pearson相關分析，分類變量與SF-36量表各維度相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童NHL長期生存者的人口學特征

23例NHL長期生存者中，男17例（74%），女6例（26%）；初診年齡為學齡前期（<7歲）者6例（26%），7～16歲者15例（65%），>16歲者2例（9%）；目前年齡為18～35歲者21例（91%），>35歲者2例（9%）；目前BMI<18.5（體重過輕）者3例（13%），18.5～23.9（體重正常）者15例（65%），≥24（超重）者5例（22%）。城鄉分布情況：城鎮居民16例（70%），鄉村居民7例（30%）；受教育程度：初中及以下文化程度者2例（9%），高中（包括中專）文化程度者6例（26%），專科/本科文化程度者14例（61%），研究生及以上文化程度者1例（4%）；就業情況：求學中者7例（30%），在職中者14例（61%），無業者2例（9%）；收入情況：目前無收入者9例（39%），年收入<2.8萬者1例（4%），年收入2.8～8.8萬者10例（43%），年收入≥8.8萬者3例（13%）；婚育情況：已婚已育者6例（26%），未婚未育者17例（74%），所有生存者均未采取輔助生殖技術；23例生存者中有2例患有其他慢性疾病，其中1例患有鼻咽癌，1例患有慢性腎臟衰竭，均得到有效控制。

2.2 兒童NHL長期生存者的臨床特征

23例兒童NHL長期生存者的中位初診年齡為10.4（2.4～17.6）歲，中位隨訪時間為14.5（11.7～42.0）年，目前中位年齡為26.2（16.9～55.8）歲。10例（43%）患者診斷為DLBCL，4例（17%）患者診斷為BL，5例（22%）患者診斷為T-LBL，3例（13%）患者診斷為B-LBL，1例（4%）患者診斷為NKTCL。Ⅰ期患者1例（4%），Ⅱ期患者2例（9%），Ⅲ期患者11例（48%），Ⅳ期患者8例（35%），1例（4%）患者分期不詳；6例（26%）患者在起病同時伴有不明原因的發熱（體溫38℃以上）、盜汗、體重減輕（6個月內不明原因體重減輕10%以上）；所有患者經過治療后原發腫瘤評估達到完全緩解。DLBCL和BL患者蒽環類藥物多柔比星（doxorubicin，ADR）最大暴露劑量為100 mg/m2，烷化類藥物環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）最大暴露劑量為2 400 mg/m2，異環磷酰胺（ifosfamide，IFO）最大暴露劑量為8 000 mg/m2；T-LBL和B-LBL患者ADR最大暴露劑量為240 mg/m2，CTX最大暴露劑量為2 000 mg/m2；NKTCL患者CTX最大暴露劑量為2 400 mg/m2，IFO最大暴露劑量為10 000 mg/m2。1例患者（病例19）化療期間出現感染性休克及腸穿孔。見表1。

表1 兒童NHL長期生存者的臨床特征

2.3 兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分

經過對兒童NHL長期生存者所填寫的SF-36量表各維度得分的統計，與美國常模相比，各維度得分中，長期生存者的生理機能、軀體疼痛、精力、社會功能得分較高（P<0.05），而生理職能、一般健康狀況、情感職能和精神健康得分差異無統計學意義（P>0.05）；與中國香港常模相比，各維度得分中，長期生存者的生理機能、軀體疼痛、一般健康狀況和精力得分較高（P<0.05），而生理職能、社會功能、情感職能和精神健康差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 23例兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與常模的比較

2.4 兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與人口學特征的相關性分析

患者初診年齡與SF-36量表生理職能、一般健康狀況、社會功能呈負相關（P<0.05）；患者目前年齡與生理機能呈正相關，與一般健康狀況呈負相關（P<0.05）；患者的城鄉分布與一般健康狀況呈負相關（P<0.05）。患者的性別、BMI、受教育程度、收入情況、就業情況和婚育情況與SF-36量表各維度得分均無相關性（P>0.05）。見表3。

表3 23例兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與人口學特征的相關性分析

2.5 兒童NHL長期生存者QLQ-C30癥狀子量表得分

采用QLQ-C30癥狀子量表對兒童NHL長期生存者目前的癥狀進行評價，其中疲倦和食欲喪失程度較重，6例（26%）患者存在中重度疲倦，6例（26%）患者存在中度食欲喪失，影響生活。在疼痛、呼吸困難和腹瀉3個癥狀維度中，均有2例（9%）患者存在中度癥狀，無重度癥狀。4例（17%）患者出現中重度失眠，3例（13%）患者出現中度便秘，所有患者無中重度惡心與嘔吐癥狀。此外，有6例（26%）患者因身體狀況或治療陷入中重度經濟困難。見表4。

表4 23例兒童NHL長期生存者QLQ-C30癥狀子量表各維度評分分布 （例）

3 討論

隨著兒童NHL長期生存者生存期的延長，其QOL日益受關注［12-13］。本研究以SF-36量表和QLQ-C30中文版的癥狀子量表問卷為主要工具，評估兒童NHL長期生存者的QOL情況。

結果顯示，在隨訪期間，兒童NHL長期生存者的總體健康狀況較一般人群［10-11］（美國及中國香港）沒有明顯差異。回顧以往的研究，Maunsell等［14］使用SF-36量表評估了加拿大兒童腫瘤長期生存者的QOL，顯示生存者和對照組之間的QOL差異較小，無臨床意義；而在Ehrhardt等［15-16］所發起的兒童NHL長期生存者終身隊列研究中，兒童NHL長期生存者的慢性健康狀況較差，存在認知功能缺陷和身體機能受限。本研究結果未證實兒童NHL長期生存者的QOL較一般人群差，可能與本研究納入人群總體年齡較小，而常模為調查所有年齡段人群的結果有關。既往研究發現，年齡與各維度分數明顯相關［17］，在普通人群中，年齡越大，各維度評分越低，本研究所納入生存者現中位年齡為26.2（16.9～55.8）歲，無老齡生存者（年齡≥65歲），生存者年齡集中在35歲以下（91%），這可能是導致本研究中兒童NHL長期生存者的總體健康狀況較一般人群無差異的原因。

在兒童腫瘤長期生存者需要重點關注的領域，本研究與既往研究結果類似。其一，在生育方面，來自Green等［18］的研究結果發現，當環磷酰胺累計劑量低于4 000 mg/m2時，男性生殖功能受影響程度較小。美國兒童腫瘤生存者研究［19］中指出，在只接受化療而不接受對于骨盆和大腦的放射治療的患者中，女性長期生存者的個體化療暴露與生育無關，男性長期生存者的生育功能主要與鉑類藥物相關；德國的研究［20］在探討長期生存女性患者生育功能方面也得到相似的結果，本研究納入的6例（男性4例，女性2例）已婚患者中，治療過程中環磷酰胺累計劑量均低于4 000 mg/m2，目前均在未借助輔助生殖技術的情況下育有1個或多個小孩。其二，在第二腫瘤和基礎疾病方面，來自美國及加拿大的多項研究［15，21-22］表明，相比于普通人群，兒童NHL長期生存者發生第二腫瘤的總體風險較高，甚至是普通人群的3倍；同時，年老的兒童NHL生存者中特定疾病的患病率很高，尤其是代謝綜合征［23］。在本研究隨訪中，發現有1例生存者發生第二腫瘤（鼻咽癌），1例生存者患有慢性腎臟衰竭，這提示密切的健康隨訪對于兒童NHL長期生存者有重要意義。此外，Ehrhardt等［15］的研究結果指出，蒽環類藥物的暴露會增加患心血管疾病的風險，在本研究隨訪期間，暫未發現此類遠期不良反應，需要繼續隨訪觀察。

此外，生存者的初診年齡是影響SF-36量表各維度評分的重要原因，且初診年齡與生理職能、一般健康狀況、社會功能呈負相關。Burkhardt等［24］發現，初診年齡影響NHL患兒的疾病結局，5～9歲患兒的無事件生存率明顯優于青春期患兒，這間接說明了初診年齡是影響NHL患兒預后的相關因素，且年幼患者化療耐受性較好，可能在長期生存QOL中有一定作用，與本研究結論一致。

目前國內對于兒童腫瘤長期生存者QOL的研究較少，本研究從一定程度上說明了兒童NHL長期生存者具有良好的生活質量，有一定的參考價值和意義，但是本研究納入患者較少，隨訪時間不夠，其結果存在局限性。在后續進一步研究中，我們將對NHL生存者繼續進行密切的隨訪和健康監測，對QOL進行更細致的評價，以明確中國兒童NHL長期生存者的QOL現狀。

對兒童腫瘤長期生存者而言，除關注患者的身體機能外，社會心理與教育等問題也同等重要［25］。腫瘤治療所帶來的不良影響往往是不可避免的，我們必須重視不良影響，如何在保證治療效果同時降低對生存者身體、心理及社會的不良影響，提高QOL，是我們亟待解決的問題［26］。