早產(chǎn)兒加溫濕化高流量經(jīng)鼻導(dǎo)管通氣初始呼吸支持失敗的危險因素分析

杜坐平 肖傳絮 曾義協(xié) 陳凱

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市閩東醫(yī)院新生兒科，福建寧德 355000）

我國的早產(chǎn)發(fā)生數(shù)占全球早產(chǎn)發(fā)生數(shù)的12%，高居全球第二［1］，早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)未成熟，因此在早產(chǎn)兒的早期管理中，呼吸支持是重點之一［2］。加溫濕化高流量鼻導(dǎo)管通氣（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）是近年來國際上應(yīng)用較為廣泛的一種無創(chuàng)呼吸支持模式［3-4］，較鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）、無創(chuàng)間歇正壓通氣（noninvasive intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）等傳統(tǒng)無創(chuàng)通氣模式的鼻損傷發(fā)生率和氣胸發(fā)生率降低［5］，并能增加患兒依從性。有研究顯示，HHHFNC與NCPAP治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）療效無差別［6］。但近年來實踐發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒生后初始使用HHHFNC呼吸支持，存在一定的失敗率，可能導(dǎo)致不良結(jié)局。因此鑒于目前關(guān)于早產(chǎn)兒采用HHHFNC初始呼吸支持的前瞻性大樣本隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）較少，對于HHHFNC應(yīng)用于早產(chǎn)兒的有效性及安全性尚無統(tǒng)一定論，本研究回顧性收集2018年1月至2021年4月期間我院采用HHHFNC初始呼吸支持的早產(chǎn)兒的臨床資料，旨在分析呼吸支持失敗的危險因素，為早產(chǎn)兒使用HHHFNC治療時的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2021年4月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的生后使用HHHFNC為初始呼吸支持的早產(chǎn)兒為研究對象，HHHFNC的使用指征：（1）胎齡30周以上早產(chǎn)兒；（2）有自主呼吸；（3）生后存在需呼吸支持的情況（呼吸困難、呼吸暫停等），需無創(chuàng)呼吸支持；（4）生后早期不需氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重先天畸形；（2）伴有遺傳代謝性疾病；（3）臨床資料缺失；（4）非醫(yī)療因素放棄治療者。共納入早產(chǎn)兒166例，其中男79例（47.6%），女87例（52.4%），出生胎齡32.1（31.1，34.0）周。

1.2 參數(shù)調(diào)節(jié)及病例分組

納入的早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)給予HHHFNC呼吸支持治療，HHHFNC初始參數(shù)：流量3 L/min、吸入氧濃度25%，氣體加溫濕化（溫度37℃），根據(jù)經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測值調(diào)節(jié)吸入氧濃度及流量，吸入氧濃度每次調(diào)值3%～5%，流量每次調(diào)值0.5～1 L/min，維持目標(biāo)血氧飽和度在90%～94%。

根據(jù)HHHFNC治療后72 h內(nèi)是否需升級呼吸支持模式（NCPAP、氣管插管有創(chuàng)通氣），分為呼吸支持成功組（n=118）與失敗組（n=48）。升級呼吸支持方式參考指征：（1）發(fā)生頻繁呼吸暫停（指每小時發(fā)作1次，超過12 h［7］），或發(fā)生需面罩正壓通氣才能恢復(fù)的呼吸暫停，次數(shù)≥2次；（2）通氣2 h后仍呼氣呻吟、呼吸頻率>70次/min；（3）吸入氧濃度>40%，不能維持目標(biāo)血氧飽和度90%～94%；（4）血?dú)夥治鰫夯瑒用}血氧分壓<50 mm Hg或二氧化碳分壓>60 mm Hg。符合上述至少1條情況，即考慮HHHFNC呼吸支持失敗，予升級為NCPAP或有創(chuàng)機(jī)械通氣。

1.3 資料收集

對納入研究的病例收集以下資料：（1）母親資料：分娩方式、是否患妊娠期高血壓疾病及妊娠糖尿病、是否雙胎妊娠、有無胎膜早破、是否產(chǎn)前使用硫酸鎂、是否足療程使用地塞米松促胎肺成熟；（2）患兒資料：出生Apgar評分、臍動脈血?dú)鈖H值、出生體重、出生胎齡、是否小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、HHHFNC呼吸支持的原發(fā)病（如RDS、暫時性呼吸困難、新生兒肺炎、呼吸暫停及其他）、治療中是否應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）、是否早期使用咖啡因（生后72 h內(nèi)）、是否發(fā)生動脈導(dǎo)管未閉（patent ductusarteriosus，PDA）>1.5 mm且左心房（left atrium，LA）內(nèi)徑∶主動脈（aorta，AO）內(nèi)徑>1.4、HHHFNC參數(shù)（吸入氧濃度、流量）。

本研究中早產(chǎn)兒心臟彩超檢查時機(jī)為生后48 h之后；相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)（RDS、暫時性呼吸困難、新生兒肺炎、呼吸暫停等）參考第4版《實用新生兒學(xué)》［2］；治療中PS使用指征及給藥方法［8］：若診斷RDS的早產(chǎn)兒吸入氧濃度>30%才能維持目標(biāo)血氧飽和度90%～94%，則通過氣管插管-給予肺表面活性物質(zhì)-拔管的技術(shù)方式給予PS治療（劑量為每次200 mg/kg）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，不符合正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。危險因素分析采用多因素logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 呼吸支持失敗與成功組早產(chǎn)兒基本資料

本研究共納入早產(chǎn)兒166例，呼吸支持失敗組48例，呼吸支持成功組118例，通氣失敗率28.9%。兩組早產(chǎn)兒性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。呼吸支持失敗組胎齡小于成功組，出生體重低于成功組（P<0.05，表1）。胎齡越小、出生體重越低，通氣失敗率越高（表2）。兩組早產(chǎn)兒SGA比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表2 不同胎齡、出生體重早產(chǎn)兒通氣失敗率

兩組早產(chǎn)兒臨床資料分析顯示，呼吸支持失敗組吸入氧濃度>35%、流量>6 L/min、發(fā)生PDA、診斷RDS、使用PS治療比例均高于成功組（P<0.05）；呼吸支持失敗組與成功組出生Apgar評分、臍動脈血pH<7.1比例、早期使用咖啡因比例及診斷暫時性呼吸困難、新生兒肺炎、呼吸暫停及其他比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒基本資料比較［M（P25，P75）或例（%）］

2.2 呼吸支持失敗與成功組孕母基本情況

兩組孕母基本情況比較顯示，妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、胎膜早破、雙胎、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前使用足療程激素、產(chǎn)前使用硫酸鎂的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組孕母基本資料比較 ［例（%）］

2.3 多因素logistic回歸分析

以是否發(fā)生呼吸支持失敗作為因變量，以兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目作為自變量，即出生體重、胎齡、吸入氧濃度、流量、PDA、RDS、使用PS等納入分析，結(jié)果顯示：胎齡<32周、吸入氧濃度>35%、流量>6 L/min、PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4、RDS是早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持失敗的危險因素（P<0.05），見表4。

表4 HHHFNC初始呼吸支持失敗危險因素的logistic回歸分析

3 討論

早產(chǎn)兒各系統(tǒng)臟器不成熟，尤其肺部不成熟是導(dǎo)致早產(chǎn)兒不良結(jié)局的重要因素。呼吸支持是早產(chǎn)兒早期管理的重點之一。較長時間的有創(chuàng)呼吸支持會增加支氣管肺發(fā)育不良、肺損傷、氣漏發(fā)生率［9］，無創(chuàng)呼吸支持是早產(chǎn)兒早期治療中常見的手段，目前常用的無創(chuàng)呼吸支持方式有NCPAP、NIPPV、HHHFNC等。HHHFNC是近年興起的一種通氣模式，通過提高吸入氣體的溫度和增加足夠的濕化，在溫濕化的前提下提高吸入氣體流速［5］，達(dá)到呼吸支持的目的。由于HHHFNC對比NCPAP、NIPPV有較低的鼻損傷、氣胸發(fā)生率［10］而受到重視。

多數(shù)研究表明［11-12］，HHHFNC作為早產(chǎn)兒拔管后序貫呼吸支持手段，療效對比NCPAP/NIPPV無差異。康文清等［13］研究發(fā)現(xiàn)，對于32周以下早產(chǎn)兒拔管后支持，HHHFNC與NCPAP比較再插管率無差異。但將HHHFNC作為早產(chǎn)兒生后的初始呼吸支持方式，目前大樣本RCT研究較少，現(xiàn)有的研究結(jié)果差別較大。王柱等［6］研究發(fā)現(xiàn)，對于28～32周早產(chǎn)兒RDS初始呼吸支持治療，HHHFNC與NCPAP對比療效無差別；另一項納入88例胎齡28～34周早產(chǎn)兒的研究結(jié)果顯示［14］，對于輕中度呼吸困難的初始呼吸支持治療，HHHFNC與NCPAP療效相當(dāng)；另有一項納入66例胎齡27～34周早產(chǎn)兒的RCT顯示［15］，對于使用PS后RDS早產(chǎn)兒的無創(chuàng)呼吸支持，HHHFNC與NCPAP療效無差別；但Armanian等［16］研究顯示，未經(jīng)過PS治療的早產(chǎn)兒RDS，HHHFNC初始治療失敗率（54.3%）高于NCPAP（35.1%）及NIPPV（21.6%）；另有Shin等［17］的研究顯示，對于胎齡30～35周、生后24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難早產(chǎn)兒的初始呼吸支持，HHHFNC失敗率（38.1%）較高。目前關(guān)于HHHFNC作為早產(chǎn)兒生后初始呼吸支持手段的指征無共識，使用HHHFNC的時機(jī)多取決于臨床醫(yī)生的決定；關(guān)于HHHFNC初始呼吸支持失敗危險因素分析的研究也較少。

本研究結(jié)果顯示，胎齡<32周早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持失敗率為46%，32～34周失敗率為20%，胎齡>34周失敗率為12%；多因素分析結(jié)果顯示胎齡<32周是HHHFNC失敗的獨(dú)立危險因素。胎齡越小，呼吸中樞、呼吸肌發(fā)育相對不成熟，肺泡數(shù)量少，肺表面活性物質(zhì)相對缺乏［2］，需要更穩(wěn)定、足夠的呼吸支持。HHHFNC的作用機(jī)制未完全明確，可能的作用原理包括：沖洗鼻腔死腔、減少與鼻咽部相關(guān)的吸氣阻力、改善肺順應(yīng)性［5］。HHHFNC提供的氣道壓力并不穩(wěn)定，難以被準(zhǔn)確評估，Kubicka等［18］測量了27名嬰兒在HHHFNC治療期的口腔壓力，在流速8 L/min下測得的最高壓力為4.5 cm H2O，在任何流速下張嘴都不產(chǎn)生任何壓力。較小胎齡的早產(chǎn)兒往往需要更穩(wěn)定的呼吸支持，因此對于胎齡32周以下早產(chǎn)兒的初始呼吸支持，HHHFNC存在較高的失敗率。Roberts等［19］研究顯示胎齡<32周早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持失敗率為32.7%，胎齡>32周失敗率為18.1%，本研究結(jié)果與之相似。本研究單因素分析結(jié)果顯示呼吸支持失敗組出生體重低于成功組，出生體重越低、通氣失敗發(fā)生率越高；但多因素分析結(jié)果顯示，出生體重與HHHFNC初始呼吸支持失敗無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，這與Lee等［20］研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，RDS是HHHFNC初始呼吸支持失敗的獨(dú)立危險因素。RDS是由于各種原因?qū)е碌腜S缺乏，包括早產(chǎn)、擇期剖宮產(chǎn)、糖尿病母親嬰兒、圍產(chǎn)期窒息及其他因素，其中早產(chǎn)是最多見的病因。患有RDS的早產(chǎn)兒由于PS缺乏導(dǎo)致肺泡表面張力增高、肺泡塌陷，進(jìn)而發(fā)生肺充氣減少、肺氣血比例失衡，導(dǎo)致缺氧、酸中毒［21］。持續(xù)氣道正壓通氣為治療RDS的有效手段已是共識，其原理［22］在于維持功能殘氣量，穩(wěn)定和恢復(fù)塌陷的肺泡，改善肺力學(xué)壓力-容量曲線，提高肺順應(yīng)性，減少呼吸功。而HHHFNC產(chǎn)生的氣道正壓不穩(wěn)定，不能有效維持功能殘氣量、阻止肺泡塌陷，這可能是容易導(dǎo)致HHHFNC呼吸支持失敗的原因。本研究顯示HHHFNC治療早產(chǎn)兒RDS失敗率高，這與Armanian等［16］研究結(jié)果一致。

由于針對早產(chǎn)兒采用HHHFNC初始治療的不同研究之間結(jié)果差別大，2018年《早產(chǎn)兒無創(chuàng)呼吸支持臨床應(yīng)用建議》［23］指出，不建議將HHHFNC應(yīng)用于極早早產(chǎn)兒RDS的初始治療。本研究納入極早早產(chǎn)兒RDS病例19例，呼吸支持失敗9例（47%），顯示了較高的失敗率。對于32周以下早產(chǎn)兒RDS的HHHFNC初始呼吸支持，盡管有較多研究［6，14-15］顯示了積極的結(jié)果，但由于不同研究［16-17，19］之間的結(jié)果不一致，其療效不明確，目前缺乏多中心大樣本RCT研究，因此對于胎齡<32周RDS早產(chǎn)兒的治療，不建議選擇HHHFNC作為初始呼吸支持手段。

本研究結(jié)果顯示，PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4是早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持失敗的危險因素。PDA是早產(chǎn)兒常見的臨床問題，可能與早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管管壁平滑肌薄弱，對一氧化氮及前列腺素相對敏感而對氧刺激不敏感，不能有效收縮有關(guān)［24］，胎齡越小，PDA發(fā)生率越高。有研究顯示，胎齡30～37周早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為10%，25～29周早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80%，24周早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為90%［25］；出生體重小于1 500 g的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為30%，出生體重小于1 000 g的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80%［26］。PDA的出現(xiàn)會顯著影響心肺功能，導(dǎo)致呼吸支持需求增大。當(dāng)存在PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4時［24］，發(fā)生血流動力學(xué)異常PDA的風(fēng)險增大，可對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)造成嚴(yán)重后果，包括肺水腫、肺出血、肺力學(xué)惡化和氣體交換惡化，增加的肺血流量也會對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，并引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)［27］，導(dǎo)致對呼吸支持需求增大。因此當(dāng)使用HHHFNC治療的早產(chǎn)兒發(fā)生PDA時，應(yīng)警惕呼吸支持失敗的發(fā)生，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮是否升級呼吸支持方式，避免不良后果。

本研究結(jié)果顯示，HHHFNC治療中吸入氧濃度>35%、流量>6 L/min是呼吸支持失敗的危險因素。由于HHHFNC提供的氣道壓力與流量呈線性回歸關(guān)系［28］，當(dāng)需要較高的吸氣流量時，意味著需要更高的氣道壓力才能維持早產(chǎn)兒肺部呼吸力學(xué)、保證氧合，因此當(dāng)吸入氧濃度>35%、流量>6 L/min時，往往提示較嚴(yán)重的肺部情況，而HHHFNC不能提供足夠的、穩(wěn)定的壓力［18］，導(dǎo)致呼吸支持失敗的風(fēng)險增加。因此，當(dāng)早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持治療過程中參數(shù)設(shè)置高于上述情況時，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮升級呼吸支持模式。

綜上，當(dāng)早產(chǎn)兒胎齡<32周，或患有RDS時，HHHFNC初始呼吸支持失敗的風(fēng)險增大；不建議選擇HHHFNC作為極早早產(chǎn)兒RDS的初始呼吸支持方式；在HHHFNC初始呼吸支持治療中，當(dāng)氧濃度>35%和/或流量>6 L/min，或出現(xiàn)PDA>1.5 mm且LA∶AO>1.4時，呼吸支持失敗的風(fēng)險增加，臨床醫(yī)生應(yīng)充分評估、提早決策，積極考慮升級呼吸支持方式。本研究存在的局限性：（1）早產(chǎn)兒生后早期肺部原發(fā)病（RDS、暫時性呼吸困難、肺炎）的鑒別存在一定困難，本研究中診斷新生兒肺炎的病例多數(shù)為臨床診斷，無病原學(xué)依據(jù)，只有少部分明確為無乳鏈球菌肺炎，另外RDS和暫時性呼吸困難在生后早期鑒別不易，這些可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚；（2）由于本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，可能會產(chǎn)生結(jié)果偏倚，尚需大樣本多中心前瞻性隨機(jī)對照研究，更準(zhǔn)確地分析早產(chǎn)兒HHHFNC初始呼吸支持失敗的危險因素，制定HHHFNC作為早產(chǎn)兒初始呼吸支持手段的適應(yīng)證，更好地指導(dǎo)臨床工作。