重度胎糞吸入綜合征并發急性呼吸窘迫綜合征臨床特征及轉歸分析

何曉光 黃天麗 徐鳳丹 謝浩強 李金鳳 謝彩璇

（廣東醫科大學附屬東莞兒童醫院新生兒科，廣東東莞 523325）

胎糞吸入綜合征（meconiumaspiration syndrome，MAS）是足月兒和過期產兒發生呼吸衰竭的常見原因，發生機制包括氣道阻塞、化學性肺炎和肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）功能障礙，臨床表現從輕度/中度呼吸窘迫到繼發于持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的難治性低氧血癥、酸中毒、心血管功能障礙［1-2］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）被定義為急性彌漫性炎癥性肺損傷，以廣泛的肺部炎癥和PS耗竭導致肺功能障礙為特征［3］；ARDS并非一種單一疾病，而是一種臨床綜合征，常與圍生期新生兒疾病疊加，加重臨床癥狀，需要更多的生命支持技術。胎糞吸入是新生兒ARDS的主要致病原因之一［4］，病理生理過程包括胎糞的直接肺損傷和肺部、全身炎癥級聯反應被激活等［5］。由于新生兒ARDS診斷標準未統一，國內關于重度MAS并發ARDS研究不多，僅周曉玉等［6］對MAS合并ARDS的臨床和病理情況進行探討，提出防治意見。周宇等［7］對MAS分型進行了初步的探討，提示需警惕MAS發生ARDS的危險性，但當時尚未有新生兒ARDS的診斷標準，研究均存在一定的局限性。本研究在2017年新生兒ARDS蒙特勒診斷標準［3］發布的背景下，回顧性總結發生ARDS的重度MAS患兒的臨床資料，分析重度MAS并發ARDS患兒的臨床特征及轉歸，以期為臨床醫生提供診治參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年1月1日至2019年12月31日在廣東醫科大學附屬東莞兒童醫院新生兒科住院且資料完整的重度MAS患兒60例。納入標準：同時符合以下條件：胎齡>37周，單胎，羊水Ⅲ°胎糞污染，出生后發生重度MAS。MAS診斷依據《實用新生兒學》第5版［8］，包括臨床表現及胸片結果，其中重度MAS診斷標準：需機械通氣>48 h，常伴PPHN［9］。ARDS診斷標準參照2017年國際性多中心多學科協助組首次制定的新生兒ARDS診斷標準（蒙特勒標準）［3］，以氧合指數（oxygenation index，OI；OI=吸入氧濃度×平均動脈壓×100/動脈血氧分壓）評估氧合障礙程度，其中OI 4.0～7.9為輕度，8.0～15.9為中度，≥16.0為重度。

治療原則：包括一般監護和對癥支持，維持電解質和酸堿平衡，機械通氣治療策略參考中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的《新生兒機械通氣常規》［10］；對休克或/和心功能不全者使用液體復蘇和/或正性肌力藥物，同時密切監測液體平衡，避免液體過負荷［8，11］。在遵循大治療原則的基礎上，本單位注重早期氣道清理（包括0.9%氯化鈉溶液或稀釋的PS灌洗），機械通氣參數要求較高［初始為同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）25～30 cm H2O，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）4～6 cm H2O，吸氣時間0.6～0.7 s，呼吸頻率35～40次/min）］，早期積極的容量和心功能支持，必要時鎮痛鎮靜和使用肌松劑，治療過程中使用床旁超聲技術動態評估肺部和循環情況，指導肺復張、呼吸機調節、液體復蘇及血管活性藥物使用。

排除標準：（1）入院不足24 h終止治療的非醫囑離院者；（2）罹患先天性遺傳代謝性疾病或染色體病者；（3）先天畸形者。

1.2 觀察指標

回顧性收集患兒的住院病歷資料，包括母親孕期情況：是否合并妊娠高血壓、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、臍帶炎；新生兒情況：性別、胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分、出生時是否有活力、是否行胎糞吸引術、臍動脈血氣分析結果等；住院情況：入院日齡、出生后1 h動脈血血氣分析和OI、白細胞（white blood cell，WBC）計數、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、住院期間最高OI等。

并發癥發生情況：休克、膿毒癥、氣胸、肺出血、PPHN、缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、顱 內 出 血（intracranial hemorrhage，ICH）、彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。并發癥診斷符合《實用新生兒學》第5版中的診斷標準［8］。

治療和預后情況：機械通氣和經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）時間；PS、吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）、血管活性藥物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）、鎮痛藥物（嗎啡）、鎮靜藥物（苯巴比妥鈉、地西泮、咪唑安定等）和肌松劑（維庫溴銨）使用情況；死亡情況。

1.3 統計學分析

使用SPSS19.0統計軟件對數據進行分析。正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般臨床特點比較

共納入60例MAS患兒，其中本院分娩46例（77%），院外轉運14例（23%），均為羊水Ⅲ°污染的單胎足月兒，出生后發生重度MAS，其中45例（75%）并發ARDS。ARDS組男性比例低于非ARDS組（P<0.05）。兩組患兒入院日齡、胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分，出生無活力、產房胎糞吸引比例，以及孕母妊娠期情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般臨床特點比較

2.2 兩組患兒實驗室指標的比較

ARDS組和非ARDS組臍動脈血和出生后1 h動脈血血氣分析pH、剩余堿和乳酸水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；兩組間入院時WBC計數、CRP、IL-6水平及住院期間PCT、CRP、IL-6峰值水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。ARDS組出生后1 h動脈血血氣分析OI值高于非ARDS組（P<0.001），ARDS組住院期間最高OI值高于非ARDS組（P<0.001）。見表2。

表2 兩組患兒實驗室指標比較

2.3 兩組患兒并發癥、治療方案和預后的比較

ARDS組休克發生率高于非ARDS組（P<0.05），其中膿毒性休克占33%（15/45）；但兩組間膿毒癥的發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組間PPHN、氣胸、肺出血、HIE、ICH和DIC的發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患兒并發癥比較 ［n（%）］

ARDS組較非ARDS組需要更長時間的有創機械通氣治療時間（P<0.05），其中ARDS組有14例（31%）使用高頻震蕩通氣。ARDS組有5例（11%）使用PS，5例（11%）使用iNO，6例（13%）使用肌松劑；非ARDS組無一例患兒使用PS、iNO或肌松劑，但兩組差異無統計學意義（P>0.05）。ARDS組使用鎮痛藥物比例高于非ARDS組（P<0.001），但兩組間鎮靜劑的使用差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患兒治療方案比較

ARDS組治愈出院43例，死亡2例，病死率4%；非ARDS組治愈出院15例，無死亡患兒。

3 討論

MAS是新生兒常見的急危重癥，治療難度大，尤其重度MAS。胎糞作為一種化學刺激物，通過細胞因子介導途徑直接損傷肺實質和血管內皮，導致毛細血管滲漏、中毒性肺炎和出血性肺水腫［1］，促進了呼吸窘迫的發生發展；同時，吸入的胎糞被識別為一種危險而成為一系列炎癥介質的有效激活素，引發肺部及全身的炎癥反應［12］，而全身炎癥反應在ARDS的發病機制中起關鍵作用［13］。我們推測，并發ARDS的MAS病例，除了胎糞的直接肺損傷和表面活性物質系統的紊亂［14］，炎癥級聯反應被激活成為MAS和ARDS共同的病理生理過程和致病因素。

重度MAS容易并發ARDS，本研究結果表明，重度MAS病人高達75%并發ARDS，臨床上亟需早期識別，但目前MAS發生ARDS的高危因素尚不明確，給臨床診治帶來困難。本研究結果顯示，兩組患兒胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分，以及孕母妊娠高血壓、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、臍帶炎發生率比較差異無統計學意義；臍動脈血和出生后1 h動脈血血氣分析結果顯示pH、剩余堿和乳酸水平，以及入院時WBC計數、CRP、IL-6水平及住院期間PCT、CRP、IL-6的峰值水平在兩組間比較差異亦無統計學意義，提示在疾病初期，僅根據出生史、孕產史及基本輔助檢查難以推測重度MAS患兒發生ARDS的風險，同時胸片的影像學表現的嚴重程度也不能很好地預測重度MAS的臨床進程［15］。我們觀察到，ARDS組在出生早期即發生嚴重呼吸窘迫，出生后1 h動脈血血氣分析OI值即顯著升高，OI≥4.0占69%（31/45），OI≥8.0占44%（20/45），呼吸困難迅速加重。OI是新生兒肺部疾病嚴重程度的主要指標，以確定所有接受有創機械通氣治療患兒的呼吸窘迫嚴重程度，優于傳統動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值；對于機械通氣的MAS患兒，出生后密切監測OI值的變化，有助于早期識別ARDS的發生發展。在呼吸支持方面，ARDS組有創通氣時間明顯長于非ARDS組，其中14例（31%）使用了高頻震蕩通氣。重度MAS肺部病變復雜，實變、局限性肺氣腫同時存在，發生ARDS肺順應性下降、氣道阻力升高，高參數、長時間常頻機械通氣容易造成呼吸機肺損傷［16］，高頻通氣具有高頻率、低潮氣量和氣道壓力穩定的特點，可以募集更多萎陷肺泡，顯著改善氧合、清除二氧化碳，對于中重度ARDS患者可以選擇使用［17］。

MAS臨床癥候群包括程度不一的呼吸窘迫、低氧血癥、低血壓和心血管功能障礙、腦病、PPHN、DIC等［18］。本研究顯示，重度MAS并發ARDS及休克均高達75%，其中ARDS組發生休克占84%（38/45），非ARDS組休克發生率為47%（7/15），差異有統計學意義。休克是MAS并發ARDS患兒中發生率最高的并發癥，提示在管理這部分病人的過程中，需要特別警惕休克的發生，除了膿毒癥休克，胎糞的多種成分通過肺組織誘發強效炎癥反應，引發與新生兒敗血癥相似的全身炎癥反應，同時嚴重呼吸窘迫導致低氧血癥、酸中毒，最終導致毛細血管滲漏，容易發生低血容量休克［12］，很可能需要目標導向的液體復蘇確保足夠的器官灌注和最佳的氧輸送。

本研究顯示，PPHN在ARDS組發生率40%（18/45），5例使用了iNO治療；非ARDS組發生率13%（2/15），無一例使用iNO治療，兩組PPHN發生率差異無統計學意義。在其他并發癥方面，ARDS組合并氣胸14例，肺出血7例；非ARDS組合并氣胸2例，ARDS組發生氣胸及肺出血比例雖高于非ARDS組，但差異無統計學意義，可能與樣本量偏少有關。ARDS組死亡2例，該2例患兒住院期間OI值>50，達到體外膜肺氧合治療的指征［19］，家屬要求終止治療后于出生48 h內死亡；非ARDS組無死亡病例。

綜上所述，重度MAS并發ARDS發生率高，在出生早期即表現出嚴重的呼吸窘迫，病情進展迅速，出生后1 h OI值即顯著升高，需要更長時間的的有創機械通氣；同時，并發ARDS的重度MAS患兒休克發生率較高。建議在管理重度MAS患兒過程中密切監測OI，早期診斷及治療ARDS，同時密切評估組織灌注、積極防治休克。由于本研究樣本量少，結果可能存在偏倚，需要大樣本研究進一步證實。