新生兒缺氧缺血性腦病腦電背景演變與腦損傷程度的相關(guān)性研究

白文娟 方秀英 石權(quán) 田藝麗 鄭鐸 陳淑媛 王英杰 毛健

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.新生兒科；2.神經(jīng)功能科，遼寧沈陽(yáng) 110004）

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）指由于圍生期窒息導(dǎo)致的急性缺氧缺血性腦損傷。盡管亞低溫技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于HIE早期治療，病情嚴(yán)重的患兒仍可留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至在新生兒期死亡［1-2］。因此，早期診斷并準(zhǔn)確判斷病情嚴(yán)重程度十分重要，也有利于臨床醫(yī)生及家屬盡早做出合理的治療決定。

研究證明，磁共振（magnetic resonanceimaging，MRI）在證實(shí)HIE患兒腦損傷方面高度可靠，并且對(duì)預(yù)后具有高度預(yù)測(cè)作用［3-5］。但在損傷早期，患兒可能因?yàn)椴∏椴黄椒€(wěn)或亞低溫治療不能及時(shí)完善MRI。相比之下，腦電圖（electroencephalogram，EEG）能夠在疾病早期獲得，且可與亞低溫治療同時(shí)進(jìn)行，而連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)特別是連續(xù)視頻腦電監(jiān)測(cè)（continuous video electroencephalogram，cVEEG）的出現(xiàn)使得HIE全程治療中腦功能活動(dòng)變化的監(jiān)測(cè)成為可能［6-7］。現(xiàn)階段將影像學(xué)技術(shù)與神經(jīng)電活動(dòng)監(jiān)測(cè)聯(lián)合用于HIE的研究有更高的臨床價(jià)值。目前關(guān)于連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)與MRI腦損傷之間關(guān)系的研究較少，國(guó)外研究表明HIE患兒cVEEG背景活動(dòng)變化與MRI腦損傷程度及預(yù)后之間具有相關(guān)性，且亞低溫治療對(duì)其關(guān)系沒有影響［8-10］。國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。

本研究目的是通過(guò)分析HIE患兒生后不同時(shí)間段腦電背景的動(dòng)態(tài)變化，研究其腦電背景演變與腦損傷之間的相關(guān)性，探討cVEEG協(xié)助評(píng)估腦損傷和預(yù)后的最佳時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2016年1月至2021年1月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的診斷為HIE的患兒，HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組于2005年制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［11］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生72 h后入院（臨床分度評(píng)估不準(zhǔn)確）；（2）早期非醫(yī)囑離院而未進(jìn)行EEG或頭部MRI檢查；（3）EEG導(dǎo)聯(lián)缺失，不能讀圖。

1.2 臨床癥狀分度和復(fù)蘇評(píng)分

臨床癥狀分度標(biāo)準(zhǔn)參考改良的Sarnat評(píng)分［12］，從意識(shí)水平、自主活動(dòng)、姿勢(shì)、肌張力、原始反射、自主神經(jīng)系統(tǒng)6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為輕、中、重度HIE。另外，對(duì)所有經(jīng)過(guò)新生兒復(fù)蘇的患兒進(jìn)行復(fù)蘇評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［13］：未干預(yù)1分；依賴氧流量吸氧2分；氣管內(nèi)吸引3分；面罩正壓通氣4分；氣管插管+正壓通氣5分；氣管插管聯(lián)合通氣和藥物治療，并需要胸外按壓6分。

1.3 c VEEG及腦電背景分度

所有患兒入院后盡早進(jìn)行cVEEG監(jiān)測(cè)。參考國(guó)際10/20系統(tǒng)佩戴電極帽或安置帽狀電極，同時(shí)安放心電、雙上肢肌電電極以判斷自主功能及運(yùn)動(dòng)。采用Natus Neurology公司生產(chǎn)的Nicolet Monitor腦功能監(jiān)護(hù)儀記錄EEG。監(jiān)測(cè)期間一旦發(fā)生電驚厥則予鎮(zhèn)靜，首選苯巴比妥（10 mg/次，最大劑量30 mg/d），若無(wú)效加用咪達(dá)唑侖［起始劑量0.05 mg/（kg?h），最大劑量0.2 mg/（kg?h）］。部分患兒因激惹、呼吸機(jī)抵抗等原因也應(yīng)用了鎮(zhèn)靜藥物。

EEG資料由神經(jīng)電生理專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行審閱，專家對(duì)除校正胎齡及鎮(zhèn)靜藥使用情況外的病史均不了解。結(jié)合美國(guó)臨床神經(jīng)生理協(xié)會(huì)臨床指南等［6-7，14］將EEG背景分為：（1）輕度異常：背景活動(dòng)與胎齡相符，有明顯睡眠覺醒周期（sleep-wake cycle，SWC），不連續(xù)活動(dòng)比例不超過(guò)50%；（2）中度異常：過(guò)度不連續(xù)，無(wú)明顯SWC，不連續(xù)活動(dòng)比例超過(guò)50%，爆發(fā)間隔>6 s且電壓5～25μV；（3）重度異常：持續(xù)性低電壓（5～15μV），缺少正常電活動(dòng)特征，或爆發(fā)抑制（burst suppression，BS），或無(wú)腦電活動(dòng)（<2μV），或驚厥持續(xù)狀態(tài)（status epileptics，SE）。電驚厥定義為至少2個(gè)EEG導(dǎo)聯(lián)以上突然出現(xiàn)反復(fù)、形態(tài)各異且存在演變的電發(fā)作，持續(xù)10 s以上。SE定義為連續(xù)驚厥發(fā)作至少30 min或在1～3 h的記錄時(shí)間中50%以上的時(shí)間均有反復(fù)驚厥發(fā)作［14］。因患兒開始監(jiān)測(cè)EEG時(shí)齡及持續(xù)時(shí)間不同，分別選擇生后第1天、第2天、第3天分析HIE急性期EEG特征，選擇第7～14天分析亞急性期EEG特征。

1.4 頭部MRI檢查及評(píng)分

在病情允許條件下進(jìn)行頭部MRI檢查，亞低溫治療患兒一般為復(fù)溫結(jié)束，即生后第4天。頭部MRI檢查采用Philips Intera Achieva 3.0 T MRI儀，所有患兒均進(jìn)行常規(guī)T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加 權(quán) 成 像（T2-weighted imaging，T2WI）及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列掃描。掃描參數(shù)與本團(tuán)隊(duì)之前的研究相同［5］。檢查前應(yīng)用10%水合氯醛鎮(zhèn)靜。依據(jù)改良的Barkovich評(píng)分［15］，將HIE的MRI神經(jīng)病理分類劃分為：分水嶺區(qū)（watershed，WS）損傷、基底節(jié)/丘腦（basal ganglia/thalamus，BG/T）損傷、內(nèi)囊后肢（posterior limbs of internal capsule，PLIC）損傷及腦干（brainstem，BS）損傷，分別對(duì)3個(gè)序列的不同損傷部位進(jìn)行評(píng)分，選擇各序列所有損傷部位的最高分相加以計(jì)算MRI綜合評(píng)分，范圍0～13分。所有MRI評(píng)分由兩名不知臨床病史的神經(jīng)放射及新生兒神經(jīng)專家共同分析后得出。

1.5 短期不良結(jié)局評(píng)價(jià)

因多數(shù)患兒缺乏隨訪，故以短期不良結(jié)局作為評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)，主要包括：（1）死亡；（2）機(jī)械通氣下放棄治療；（3）中樞性呼吸衰竭機(jī)械通氣時(shí)間大于2周；（4）出院時(shí)遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如仍需吸氧、不能自主吃奶、肌張力異常、原始反射異常等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。EEG分度與臨床癥狀分度、頭部MRI評(píng)分和短期結(jié)局之間的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征分析

共納入56例HIE患兒，臨床癥狀分度為輕度組3例（5%），中度組36例（64%），重度組17例（30%）。由于輕度者例數(shù)過(guò)少，故本研究主要比較了中重度患兒的臨床特征。與中度組患兒相比，重度組胎齡小、生后5 min Apgar評(píng)分低、復(fù)蘇評(píng)分高、臍動(dòng)脈血或生后1 h內(nèi)動(dòng)脈血剩余堿低、機(jī)械通氣比例高及短期不良結(jié)局發(fā)生率高（P<0.05），而兩組在亞低溫治療、發(fā)生電驚厥、應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 中重度HIE患兒臨床特征比較

2.2 頭部MRI檢查結(jié)果

首次頭部MRI檢查中位日齡為4（3，5）d。輕中度組HIE患兒無(wú)腦實(shí)質(zhì)損傷分別占67%（2/3）、33%（12/36）。中度組患兒以WS損傷為主，占所有損傷類型的67%（16/24）；重度組患兒均發(fā)生不同程度的損傷，以全腦型損傷（WS+BG/T+BS）為 主（71%，12/17），BG/T+BS損傷次 之（24%，4/17）。重度組患兒MRI評(píng)分高于中度組（Z=-0.524，P<0.001）。見表2。

表2 56例HIE患兒腦損傷類型分布

2.3 EEG背景分度與臨床癥狀分度及MRI損傷類型的關(guān)系

首次EEG檢查中位時(shí)齡為12（6，33）h，第7～14天組中位檢查日齡為10（8，13）d，共分析EEG 128人次。輕中度組患兒MRI以無(wú)腦損傷和WS損傷為主，生后第1天EEG背景半數(shù)以上（68%，17/25）表現(xiàn)為中重度異常，至第3天較前改善，62%（13/21）為輕度異常，至第7～14天均表現(xiàn)為輕度異常。重度組以BG/T+BS和WS+BG/T+BS損傷為主，生后第1天內(nèi)EEG背景均為重度異常，至第3天略改善，但仍均為中重度異常，其中58%（7/12）為重度EEG，部分（3/6）患兒在第7～14天仍表現(xiàn)為中重度異常。見表3。

表3 EEG背景分度與MRI腦損傷類型的情況

2.4 EEG背景分度與臨床癥狀分度、MRI評(píng)分及短期結(jié)局的相關(guān)性

在生后第1天、第2天、第3天及第7～14天4個(gè)時(shí)間段EEG背景分度與臨床癥狀分度、MRI評(píng)分及短期結(jié)局均具有相關(guān)性（P<0.01）。EEG與MRI評(píng)分的相關(guān)系數(shù)在生后第3天最高（rs=0.751，P<0.001），與臨床癥狀分度（rs=0.592，P=0.002）及短期結(jié)局（rs=0.737，P<0.001）的相關(guān)系數(shù)在生后第7～14天最高。見表4。

表4 EEG背景分度與臨床癥狀分度、MRI評(píng)分及短期結(jié)局的相關(guān)性

2.5 不同類型重度異常EEG患兒頭部MRI評(píng)分比較

分析生后第1天、第2天、第3天3個(gè)時(shí)間段不同類型重度異常EEG患兒的MRI評(píng)分，無(wú)腦電活動(dòng)者評(píng)分最高，SE次之，持續(xù)低電壓者最低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 不同類型重度異常EEG患兒頭部MRI評(píng)分比較［M（P25，P75）］

2.6 EEG背景動(dòng)態(tài)演變

4例患兒在2～4個(gè)月隨訪時(shí)復(fù)查了EEG，其中臨床癥狀分度為中度組患兒3例，重度組1例。4例患兒生后早期EEG均表現(xiàn)為重度異常。3例中度組患兒腦損傷均為WS損傷，其中2例在生命早期均有驚厥發(fā)作，經(jīng)抗驚厥藥物治療后好轉(zhuǎn)，門診隨訪時(shí)cVEEG均恢復(fù)正常。1例重度組患兒MRI表現(xiàn)為BG/T+BS損傷，生后第1天EEG表現(xiàn)為SE，至第3天開始好轉(zhuǎn)，1月齡隨診時(shí)EEG示SWC仍不成熟，3月齡隨診時(shí)則有成串痙攣發(fā)作，EEG高度失律，發(fā)展為嬰兒痙攣癥。選取中度組與重度組各1例，結(jié)合隨訪EEG，列舉不同臨床癥狀分度及腦損傷類型患兒的EEG動(dòng)態(tài)演變。見圖1～4。

圖1 病例1的首次頭部MRI（DWI序列，生后第4天） 因拒乳、反復(fù)呼吸暫停10 h入院，胎齡39+3周，出生體重3 900 g，羊水Ⅲ°糞染，經(jīng)陰道娩出，Apgar評(píng)分1 min 7分，5 min 8分，未進(jìn)行亞低溫治療，臨床癥狀分度為中度，MRI為WS損傷，包括腦室旁白質(zhì)損傷（圖A、B紅色箭頭所示），顳葉白質(zhì)損傷（圖B、C藍(lán)色箭頭所示），胼胝體壓部（圖C紅色箭頭所示）及半卵圓中心損傷（圖D紅色箭頭所示），MRI評(píng)分3分。

圖2 病例1的EEG動(dòng)態(tài)變化 A：生后24 h，整體抑制性低電壓，無(wú)SWC；B：生后60 h，口頰自動(dòng)癥發(fā)作，SWC建立，周期紊亂；C：生后8 d，背景連續(xù)性及電壓正常，SWC紊亂；D：生后2個(gè)月，正常嬰兒EEG。

圖3 病例2的首次頭部MRI（DWI序列，生后第4天） 因生后間斷抽搐13 h入院，胎齡40周，出生體重3 780 g，側(cè)切經(jīng)陰道娩出，Apgar評(píng)分1 min 7分，5 min 7分，未進(jìn)行亞低溫治療，臨床癥狀分度為重度，MRI為BG/T+BS損傷，包括腦干（圖A紅色箭頭所示）、大腦腳（圖B紅色箭頭所示）損傷，整個(gè)基底節(jié)區(qū)受累（圖C、D紅色箭頭所示），海馬區(qū)（圖C藍(lán)色箭頭所示）及胼胝體壓部損傷（圖D藍(lán)色箭頭所示），MRI評(píng)分7分。

圖4 病例2的EEG動(dòng)態(tài)變化 A：生后24 h，SE；B：生后72 h，無(wú)驚厥發(fā)作，背景為陣發(fā)性圖形，界限性低電壓，無(wú)SWC；C：生后1個(gè)月，腦電連續(xù)性下降，SWC不成熟；D：生后3個(gè)月，呈高度失律。

3 討論

腦電監(jiān)測(cè)用于評(píng)估HIE腦損傷及預(yù)測(cè)預(yù)后由來(lái)已久。早期的研究主要以常規(guī)EEG和振幅整合腦電圖為主要監(jiān)測(cè)手段，且二者在HIE的腦損傷及預(yù)后評(píng)估方面的作用相似［16］。自21世紀(jì)以來(lái)，連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)開始被應(yīng)用于HIE患兒的腦損傷評(píng)價(jià)，尤其是cVEEG顯示出較高價(jià)值。雖然美國(guó)臨床神經(jīng)生理協(xié)會(huì)已發(fā)布了相關(guān)的規(guī)范及指南［6-7］，但目前國(guó)內(nèi)外尚缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

研究證實(shí)生后早期EEG即可作為評(píng)價(jià)腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的可靠指標(biāo)［8，10］。Obeid等［10］研究了41名HIE患兒生后連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h EEG的結(jié)果，表明在生命最初24 h內(nèi)記錄的異常EEG與生后1周內(nèi)頭部MRI上顯示的腦損傷程度有良好的相關(guān)性，重度異常EEG對(duì)中、重度腦損傷的特異度和靈敏度分別為100%和33%（P=0.004）。Weeke等［9］研究納入了26名足月HIE患兒，連續(xù)進(jìn)行了72 h視頻腦電監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在生后36 h和48 h，EEG背景與MRI腦損傷的嚴(yán)重程度（P36h=0.002，P48h=0.018）和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局（P36h=0.009，P48h=0.029）均顯著相關(guān)。

本研究顯示，臨床癥狀分度越重者，其EEG背景改善越緩慢，異常EEG持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，MRI上顯示的腦損傷越重，從而推測(cè)其預(yù)后越差。一項(xiàng)薈萃分析［17］顯示在預(yù)測(cè)不良預(yù)后方面，持續(xù)嚴(yán)重異常≥48 h的振幅整合腦電圖背景可預(yù)測(cè)不良結(jié)局（48 h陽(yáng)性預(yù)測(cè)值85%，診斷優(yōu)勢(shì)比67），與本研究結(jié)果相符合。同時(shí)，相關(guān)性研究表明本研究中所有時(shí)間段EEG背景分度與臨床癥狀分度、MRI評(píng)分和短期結(jié)局均顯著相關(guān)。其中，EEG與臨床癥狀分度及短期結(jié)局的相關(guān)系數(shù)在生后第7～14天最好；EEG與MRI評(píng)分的相關(guān)性在生后第3天最好。大腦內(nèi)的水分子移動(dòng)最高峰時(shí)間是24～96 h，結(jié)合頭部MRI尤其是DWI序列來(lái)看，在此期間腦水腫最嚴(yán)重［18］，本研究結(jié)果也與HIE急性期大腦內(nèi)水分子移動(dòng)規(guī)律相適應(yīng)。故我們認(rèn)為在生后第3天，EEG背景評(píng)估HIE患兒腦損傷程度的價(jià)值最高。在資源有限的情況下可以選擇這一時(shí)間段對(duì)HIE患兒進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

比較不同類型重度異常EEG患兒的頭部MRI發(fā)現(xiàn)，無(wú)腦電活動(dòng)者腦損傷最重，SE次之，持續(xù)低電壓者最輕，三者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，本研究對(duì)4例不同嚴(yán)重程度的HIE患兒進(jìn)行了cVEEG隨訪，發(fā)現(xiàn)3例新生兒期為中度HIE、MRI為WS損傷的患兒EEG背景在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)；剩余1例MRI為BG/T+BS損傷的重度HIE患兒，其EEG異常甚至持續(xù)至1個(gè)月以上，且最終逐漸發(fā)展為嬰兒痙攣癥。

本研究的創(chuàng)新之處在于對(duì)HIE患兒生后0～72 h的連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)，能夠分析在急性期EEG背景的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律，并選擇評(píng)估腦損傷程度的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間。此外，本研究存在一定的局限性，如樣本量不足，回顧性研究缺少混雜因素的控制，部分重癥患兒入院時(shí)間晚而未行亞低溫治療，驚厥管理不規(guī)范，缺乏隨訪資料等。盡管如此，我們認(rèn)為cVEEG在HIE患兒的腦損傷評(píng)估和預(yù)后判定方面具有較高的價(jià)值，可作為床旁監(jiān)測(cè)的重要手段。同時(shí)未來(lái)也需要進(jìn)行前瞻性、大樣本的研究，以提供更科學(xué)的循證學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)HIE的管理與治療。