3D方案治療基因1b型低病毒載量慢性丙型肝炎患者應答療效研究*

韓宏艷，潘 娟，蔣文平，張 敏

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是引起肝炎和肝硬化甚至肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要原因之一。如未及時徹底清除HCV，阻止慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)向肝硬化甚至HCC進展，將對患者生命健康造成直接威脅[1]。我國感染HCV以基因1型為主，占比高達56.8%，其中又以基因1b型最為常見[2]。針對基因1b型CHC患者，標準抗病毒治療方案效果不甚理想，副作用較大，有些患者無法耐受[3]。新出現的直接抗病毒藥物(directly acting antivirals，DAAs)在提高治療效果和獲得持續病毒學應答(sustained virologic response，SVR)方面具有明顯的優勢[4]。由帕里瑞韋/利托那韋/奧比他韋(3D方案)聯合達塞布韋是艾伯維公司開發的一種全新的治療丙型肝炎的方案。對于基因1a型患者其12周SVR(SVR12)高達99%，患者普遍耐受性較好，安全可靠[5]。本研究采用3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者，觀察了療效，并檢測了血漿γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和干擾素誘導蛋白10(interferon-gamma-inducible protein 10，IP-10)水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年5月～2020年5月在醫院接受治療的基因1b型低病毒載量CHC患者77例，男性56例，女性21例；年齡為44～61歲，平均年齡為53.8±8.2歲；初治患者62例，經治患者15例。符合2015年《丙型肝炎防治指南》更新版[6]的診斷標準。納入標準：(1)抗HCV陽性，血清HCV RNA陽性但低于7.0 log10IU/ml；(2)HCV 1b型感染；(3)肝臟硬度測定<9.6 kPa；(4)HCV感染時間>6個月。排除標準：(1)合并其他病毒感染者；(2)1b型之外基因型HCV感染或者無法進行基因型分型者；(3)酒精性肝病、藥物性肝損害、遺傳代謝性肝病等因素引起的急慢性肝病者；(4)肝衰竭者。入組患者及其家屬清楚治療相關事項，且簽署知情同意書，本研究通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予所有患者3D方案(Viekira Pak，美國艾伯維)治療，即帕里瑞韋/利托那韋/奧比他韋150 mg/100 mg/25 mg口服，1次/d，達塞布韋250 mg口服，2次/d，治療3個月。隨訪3個月。

1.3 血清檢測 采用實時熒光定量RT-PCR法檢測血清HCV RNA水平(上海科華生物工程有限公司，檢測下限為20IU/ml)；使用美國雅培公司的全自動生化分析儀檢測血生化指標(南京建成生物工程研究所)；采用ELISA法檢測血漿IFN-γ和IP-10水平(杭州聯科生物技術有限公司)。

1.4 療效評估 病毒學應答評估包括，早期病毒學應答(early virological response，EVR)：在治療8周，血清HCV RNA陰轉；治療結束病毒學應答(end treatment virologica response，ETVR)：在治療結束時，血清HCV RNA陰轉；SVR12：在治療結束后隨訪3個月，血清HCV RNA不可檢測。

2 結果

2.1 初治與經治患者病毒學應答率比較 在3D方案治療后，初治與經治的CHC患者病毒學應答率比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 初治與經治患者病毒學應答率(%)比較

2.2 77例CHC患者血清HCV RNA轉陰率和HCV RNA水平變化 在治療1 m后，77例CHC患者血清HCV RNA陰轉率即很高，血清HCV RNA陰轉，并保持到隨訪3 m時(表2)。

表2 77例CHC患者血清HCV RNA轉陰率(%)和HCV RNA水平變化

2.3 77例CHC患者治療前后血清轉氨酶水平變化 在治療1 m后，患者血清ALT和AST水平恢復正常，并維持到隨訪3 m時(表3)。

表3 77例CHC患者血清轉氨酶水平變化

2.4 77例CHC患者血漿IFN-γ和IP-10水平變化 在治療1 m后，患者血漿IFN-γ水平升高，IP-10水平顯著降低，并維持到隨訪結束(表4)。

表4 77例CHC患者血漿IFN-γ和IP-10水平變化

2.5 不良反應發生情況 在治療期間，有27例(35.1%)患者出現惡心，自行緩解；有12例(15.6%)患者出現乏力，未經特殊處理，自行緩解；5例(6.5%)患者有頭痛，亦自行緩解。均未發生血細胞變化和其他嚴重的不良事件。

3 討論

據統計，全球大約有2億人既往感染過HCV，每年大約有300～400萬新增HCV感染患者，其感染范圍極為廣泛，呈現世界性分布[7]。我國HCV感染率大約為0.4%。據報道，我國HCV感染人數超過560萬[8]。慢性HCV是導致終末期肝病、肝細胞癌和肝臟相關死亡的主要原因之一，大約有55%～85%HCV感染者會發展為CHC，其中10%～20%患者會在感染HCV后20～30年內轉變為肝硬化。一旦出現肝硬化，大約1%～5%會進展為肝細胞癌，大約3%～6%會有肝功能失代償風險，最終患者死亡風險大約為15%～20%[9,10]。因此，早期有效的抗病毒治療對于延緩CHC患者肝硬化進展，改善其生存，改善預后至關重要。

我國CHC患者以基因1b型感染為主，占比為97.3%[11]。聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯合治療是臨床治療CHC患者的標準治療手段，大約有50%～70%患者能夠獲得持續病毒學應答[12]。但采用聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯合治療基因1b型CHC患者，僅可取得32.1%持續病毒學應答率，且該治療方案周期較長，副作用明顯[13]。隨著直接抗病毒藥物的出現，大幅度提升了丙型肝炎治愈率，取得了令人滿意的治療效果。帕里瑞韋屬于NS3/NS4A蛋白酶抑制劑，利托那韋為增效劑，奧比他韋為NS5A抑制劑，達塞布韋為NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑。3D方案屬于一種針對HCV復制周期中不同靶點的全口服直接抗病毒治療方案[14]。有報道表明，3D方案治療非肝硬化或者代償期肝硬化初治和經治基因1b型CHC患者，其SVR12可高達99%～100%，患者耐受性較好[15,16]。本研究結果顯示，施以3D方案治療3個月，初治和經治患者均可取得較高的病毒學應答率，EVR、ETVR和SVR12均較高。在治療1、2、3個月和隨訪3個月，血清HCV RNA水平及ALT和AST水平顯著低于治療前，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者可顯著阻斷HCV復制和轉錄，有效清除HCV，獲得較高的病毒學應答率，促使患者肝功能恢復，從而改善預后。一項關于我國基因1b型丙型肝炎病毒慢性感染的真實世界研究[17]也表明，奧比帕利聯合達塞布韋治療HCV 1b型感染患者，其治療結束時病毒學應答率和12周持續病毒學應答率均為100%，療效理想，安全可靠。

IFN-γ由活化的T細胞和NK細胞合成分泌，是體內主要的抗病毒細胞因子。血漿IFN-γ水平上升提示細胞免疫抗病毒能力增強[18]。IP-10為CXC趨化因子家族中的一員，可募集單個核細胞進入肝實質，在介導病毒感染后肝臟炎癥和組織損傷過程中起著重要作用[19]。本研究結果顯示，在治療1、2、3個月，相比于治療前，患者血漿IFN-γ水平顯著升高，而IP-10水平顯著降低，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量CHC患者可能激活了機體免疫反應，顯著提高了患者的抗病毒能力，抑制組織炎癥反應。此外，治療期間發生惡心、一過性乏力、頭痛，未經特殊處理均自行緩解，未發生其他嚴重的不良反應，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者相對安全。既往有報道[20]表明，奧比帕利聯合達塞布韋治療HCV患者出現2例嚴重的貧血，故采用該方案治療時仍需要密切觀察患者可能出現的不良反應。但本研究還存在一些局限性，隨訪觀察時間較短，未分析病情和基礎疾病情況，后續有待擴大樣本，延長隨訪時間，以進一步觀察研究，提高臨床應用的價值。

綜上所述，采用3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者可取得較好的療效，可顯著提高病毒應答和生化學應答，改善患者肝功能，這些作用的發揮可能與其升高了血漿IFN-γ水平，降低了IP-10水平有關，其安全性良好，需要延長觀察時間，確定療效。