3D方案治療基因1b型低病毒載量慢性丙型肝炎患者應(yīng)答療效研究*

韓宏艷，潘 娟，蔣文平，張 敏

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是引起肝炎和肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要原因之一。如未及時(shí)徹底清除HCV，阻止慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)向肝硬化甚至HCC進(jìn)展，將對(duì)患者生命健康造成直接威脅[1]。我國(guó)感染HCV以基因1型為主，占比高達(dá)56.8%，其中又以基因1b型最為常見(jiàn)[2]。針對(duì)基因1b型CHC患者，標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案效果不甚理想，副作用較大，有些患者無(wú)法耐受[3]。新出現(xiàn)的直接抗病毒藥物(directly acting antivirals，DAAs)在提高治療效果和獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)[4]。由帕里瑞韋/利托那韋/奧比他韋(3D方案)聯(lián)合達(dá)塞布韋是艾伯維公司開(kāi)發(fā)的一種全新的治療丙型肝炎的方案。對(duì)于基因1a型患者其12周SVR(SVR12)高達(dá)99%，患者普遍耐受性較好，安全可靠[5]。本研究采用3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者，觀察了療效，并檢測(cè)了血漿γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon-gamma-inducible protein 10，IP-10)水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年5月～2020年5月在醫(yī)院接受治療的基因1b型低病毒載量CHC患者77例，男性56例，女性21例；年齡為44～61歲，平均年齡為53.8±8.2歲；初治患者62例，經(jīng)治患者15例。符合2015年《丙型肝炎防治指南》更新版[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗HCV陽(yáng)性，血清HCV RNA陽(yáng)性但低于7.0 log10IU/ml；(2)HCV 1b型感染；(3)肝臟硬度測(cè)定<9.6 kPa；(4)HCV感染時(shí)間>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他病毒感染者；(2)1b型之外基因型HCV感染或者無(wú)法進(jìn)行基因型分型者；(3)酒精性肝病、藥物性肝損害、遺傳代謝性肝病等因素引起的急慢性肝病者；(4)肝衰竭者。入組患者及其家屬清楚治療相關(guān)事項(xiàng)，且簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予所有患者3D方案(Viekira Pak，美國(guó)艾伯維)治療，即帕里瑞韋/利托那韋/奧比他韋150 mg/100 mg/25 mg口服，1次/d，達(dá)塞布韋250 mg口服，2次/d，治療3個(gè)月。隨訪3個(gè)月。

1.3 血清檢測(cè) 采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)血清HCV RNA水平(上海科華生物工程有限公司，檢測(cè)下限為20IU/ml)；使用美國(guó)雅培公司的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(南京建成生物工程研究所)；采用ELISA法檢測(cè)血漿IFN-γ和IP-10水平(杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司)。

1.4 療效評(píng)估 病毒學(xué)應(yīng)答評(píng)估包括，早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response，EVR)：在治療8周，血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)；治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(end treatment virologica response，ETVR)：在治療結(jié)束時(shí)，血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)；SVR12：在治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月，血清HCV RNA不可檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 初治與經(jīng)治患者病毒學(xué)應(yīng)答率比較 在3D方案治療后，初治與經(jīng)治的CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 初治與經(jīng)治患者病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.2 77例CHC患者血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰率和HCV RNA水平變化 在治療1 m后，77例CHC患者血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)率即很高，血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)，并保持到隨訪3 m時(shí)(表2)。

表2 77例CHC患者血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰率(%)和HCV RNA水平變化

2.3 77例CHC患者治療前后血清轉(zhuǎn)氨酶水平變化 在治療1 m后，患者血清ALT和AST水平恢復(fù)正常，并維持到隨訪3 m時(shí)(表3)。

表3 77例CHC患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平變化

2.4 77例CHC患者血漿IFN-γ和IP-10水平變化 在治療1 m后，患者血漿IFN-γ水平升高，IP-10水平顯著降低，并維持到隨訪結(jié)束(表4)。

表4 77例CHC患者血漿IFN-γ和IP-10水平變化

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療期間，有27例(35.1%)患者出現(xiàn)惡心，自行緩解；有12例(15.6%)患者出現(xiàn)乏力，未經(jīng)特殊處理，自行緩解；5例(6.5%)患者有頭痛，亦自行緩解。均未發(fā)生血細(xì)胞變化和其他嚴(yán)重的不良事件。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約有2億人既往感染過(guò)HCV，每年大約有300～400萬(wàn)新增HCV感染患者，其感染范圍極為廣泛，呈現(xiàn)世界性分布[7]。我國(guó)HCV感染率大約為0.4%。據(jù)報(bào)道，我國(guó)HCV感染人數(shù)超過(guò)560萬(wàn)[8]。慢性HCV是導(dǎo)致終末期肝病、肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡的主要原因之一，大約有55%～85%HCV感染者會(huì)發(fā)展為CHC，其中10%～20%患者會(huì)在感染HCV后20～30年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不Ｒ坏┏霈F(xiàn)肝硬化，大約1%～5%會(huì)進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，大約3%～6%會(huì)有肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)，最終患者死亡風(fēng)險(xiǎn)大約為15%～20%[9,10]。因此，早期有效的抗病毒治療對(duì)于延緩CHC患者肝硬化進(jìn)展，改善其生存，改善預(yù)后至關(guān)重要。

我國(guó)CHC患者以基因1b型感染為主，占比為97.3%[11]。聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療是臨床治療CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，大約有50%～70%患者能夠獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答[12]。但采用聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療基因1b型CHC患者，僅可取得32.1%持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，且該治療方案周期較長(zhǎng)，副作用明顯[13]。隨著直接抗病毒藥物的出現(xiàn)，大幅度提升了丙型肝炎治愈率，取得了令人滿(mǎn)意的治療效果。帕里瑞韋屬于NS3/NS4A蛋白酶抑制劑，利托那韋為增效劑，奧比他韋為NS5A抑制劑，達(dá)塞布韋為NS5B聚合酶核苷類(lèi)似物抑制劑。3D方案屬于一種針對(duì)HCV復(fù)制周期中不同靶點(diǎn)的全口服直接抗病毒治療方案[14]。有報(bào)道表明，3D方案治療非肝硬化或者代償期肝硬化初治和經(jīng)治基因1b型CHC患者，其SVR12可高達(dá)99%～100%，患者耐受性較好[15,16]。本研究結(jié)果顯示，施以3D方案治療3個(gè)月，初治和經(jīng)治患者均可取得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，EVR、ETVR和SVR12均較高。在治療1、2、3個(gè)月和隨訪3個(gè)月，血清HCV RNA水平及ALT和AST水平顯著低于治療前，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者可顯著阻斷HCV復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，有效清除HCV，獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，促使患者肝功能恢復(fù)，從而改善預(yù)后。一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)基因1b型丙型肝炎病毒慢性感染的真實(shí)世界研究[17]也表明，奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋治療HCV 1b型感染患者，其治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率和12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率均為100%，療效理想，安全可靠。

IFN-γ由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞合成分泌，是體內(nèi)主要的抗病毒細(xì)胞因子。血漿IFN-γ水平上升提示細(xì)胞免疫抗病毒能力增強(qiáng)[18]。IP-10為CXC趨化因子家族中的一員，可募集單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)，在介導(dǎo)病毒感染后肝臟炎癥和組織損傷過(guò)程中起著重要作用[19]。本研究結(jié)果顯示，在治療1、2、3個(gè)月，相比于治療前，患者血漿IFN-γ水平顯著升高，而IP-10水平顯著降低，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量CHC患者可能激活了機(jī)體免疫反應(yīng)，顯著提高了患者的抗病毒能力，抑制組織炎癥反應(yīng)。此外，治療期間發(fā)生惡心、一過(guò)性乏力、頭痛，未經(jīng)特殊處理均自行緩解，未發(fā)生其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者相對(duì)安全。既往有報(bào)道[20]表明，奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋治療HCV患者出現(xiàn)2例嚴(yán)重的貧血，故采用該方案治療時(shí)仍需要密切觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。但本研究還存在一些局限性，隨訪觀察時(shí)間較短，未分析病情和基礎(chǔ)疾病情況，后續(xù)有待擴(kuò)大樣本，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步觀察研究，提高臨床應(yīng)用的價(jià)值。

綜上所述，采用3D方案治療基因1b型低病毒載量的CHC患者可取得較好的療效，可顯著提高病毒應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答，改善患者肝功能，這些作用的發(fā)揮可能與其升高了血漿IFN-γ水平，降低了IP-10水平有關(guān)，其安全性良好，需要延長(zhǎng)觀察時(shí)間，確定療效。