勞拉西泮與奧沙西泮治療酒精性肝病并發(fā)酒精戒斷綜合征患者臨床療效對(duì)比研究

劉麗霞，林應(yīng)源，李華敏，蔡水苗

酒精性肝病(alcoholic liver diseases，ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，表現(xiàn)為惡心、嘔吐和肝臟腫大等[1]。嚴(yán)重酗酒可引起肝細(xì)胞壞死，甚至肝衰竭[2]。戒酒是治療ALD最有效的方法，但有些患者由于長(zhǎng)期飲酒而對(duì)酒精產(chǎn)生依賴，戒酒后會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)、意識(shí)障礙等神經(jīng)精神癥狀，稱為酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)，輕度表現(xiàn)為震顫、疲勞、反射亢進(jìn)和胃腸道癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇和水電解質(zhì)紊亂。若不及時(shí)處理，可導(dǎo)致死亡或腦損害[3，4]。同時(shí)，ALD并發(fā)AWS患者嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)消化道出血和腹水等并發(fā)癥，臨床常采用長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物治療ALD并發(fā)AWS患者，而地西泮為臨床常見藥物，但其起效較慢，且存在呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年、軀體狀況較差或肝功能損害嚴(yán)重者[5]。近年來(lái)，短效苯二氮卓類藥物逐漸用于AWS患者的治療，而勞拉西泮和奧沙西泮為臨床常用的短效苯二氮卓類藥物，主要通過(guò)與下丘腦的受體結(jié)合使氯通道開放和突觸后膜的超極化，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌活動(dòng)，并具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗驚厥作用[6，7]。為進(jìn)一步比較勞拉西泮和奧沙西泮的療效，本研究將兩者應(yīng)用于治療ALD并發(fā)AWS患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年11月～2020年11月我院診治的ALD并發(fā)AWS患者127例，男性120例，女性7例；年齡為30～60歲，平均年齡為46.56±5.34歲；酗酒史為5～15年，平均為9.26±2.64年。診斷符合《酒精性肝病診療指南》[8]和《中國(guó)神經(jīng)疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～60歲；(2)飲酒史>5年，且每日攝入乙醇量>80 g，血清病毒標(biāo)記物檢查為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在器質(zhì)性疾?。?2)有病毒性、自身免疫性或藥物性肝損傷因素導(dǎo)致的肝病者；(3)對(duì)所研究藥物過(guò)敏者?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成兩組，給予所有患者補(bǔ)充維生素、護(hù)肝、補(bǔ)液和糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對(duì)癥治療。在對(duì)照組，給予勞拉西泮(華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052311)2 mg口服，4次/d，1～3 d。自第4 d開始，給予2 mg口服，3次/d。第5 d，2 mg，2次/d，第6 d，2 mg，1次/d，第7 d，1 mg，1次/d，第8 d，停止應(yīng)用；在觀察組，給予奧沙西泮(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020893)30 mg口，4次/d，1～3 d。第4 d，30 mg，3次/d。第5 d，30 mg，2次/d。第6 d，30 mg，1次/d。第7 d，15 mg，1次/d。第8 d，停止應(yīng)用。

1.3 量表評(píng)估 應(yīng)用酒精戒斷綜合征評(píng)定量表(alcohol withdrawal syndrome scale，AWSS)[10]評(píng)估臨床癥狀，共分為五級(jí)評(píng)分法，包括7個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分為0～4分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重；采用焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)[11]評(píng)估焦慮癥狀，有20個(gè)項(xiàng)目，4級(jí)評(píng)分，焦慮總分低于50分為正常，50～60分為輕度焦慮，61～70分為中度焦慮，70以上為重度焦慮。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]顯效：癥狀消失，AWSS和SAS評(píng)分降低≥90%；有效：癥狀改善，AWSS和SAS評(píng)分降低≥50%；無(wú)效：癥狀無(wú)改善，且AWSS和SAS評(píng)分未降低。

1.5 臨床檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，無(wú)顯著性差異(P>0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組AWSS和SAS評(píng)分比較 治療前，兩組AWSS和SAS評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；在治療結(jié)束時(shí)，觀察組AWSS和SAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組AWSS和SAS評(píng)分比較

2.4 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)無(wú)顯著性差異(P>0.05)；在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清ALT、AST、GGT、TBIL和ALP水平顯著低于對(duì)照組 (P<0.05，表4)。

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.5 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組血清HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清HA、PC-Ⅲ和IV-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表5)。

表5 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 在應(yīng)用藥物治療期間，兩組少數(shù)患者出現(xiàn)嗜睡、出汗等不適感覺(jué)，未影響治療。

3 討論

近年來(lái)，隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平的提高，ALD和AWS發(fā)病率日漸增加[11，12]。戒酒是治療ALD的有效方法，但部分患者對(duì)酒精產(chǎn)生了一定的依賴性，戒酒會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀[13]。有研究報(bào)道顯示，約10%～15%AWS患者有焦慮情緒，且戒酒后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍繼續(xù)存在[14]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，AWS的神經(jīng)精神癥狀可能是由于酒精在短時(shí)間內(nèi)釋放并刺激大腦，降低了大腦組織c -氨基丁酸(GABA)的抑制作用，并激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[15,16]。若不及時(shí)治療，其病死率可達(dá)35%。因此，及時(shí)有效的治療具有重要的意義[17]。

目前，臨床上多采用苯二氮卓類藥物地西泮作為一線治療藥物，后者通過(guò)與中樞抑制神經(jīng)元γ-GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上的苯二氮卓類受體結(jié)合，引起下游CI-通道開放，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。但臨床研究顯示，地西泮可引起過(guò)度鎮(zhèn)靜，尤其是老年、軀體狀況較差或肝功能損害嚴(yán)重者。近年來(lái)，短效苯二氮卓類藥物逐漸用于治療AWS患者。奧沙西泮和勞拉西泮為臨床常用藥物，兩者均可通過(guò)苯二氮草受體復(fù)合物上的苯二氮草與體內(nèi)γ-GABA門控氯通道部位結(jié)合，通過(guò)GABA調(diào)節(jié)通道增加氯通道活性和增強(qiáng)GABA抑制作用，對(duì)以杏仁核為中心的神經(jīng)元活性具有抑制作用。其中勞拉西泮屬短至中等半衰期的苯二氮卓類藥，半衰期為 10～20 h，重復(fù)給藥蓄積作用甚小[18]。奧沙西泮為地西泮的活性代謝產(chǎn)物，具有抗驚厥和焦慮等功效，3 h達(dá)血藥峰值，與血漿蛋白廣泛結(jié)合。主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，不易蓄積，不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜過(guò)度，且對(duì)肝功能的影響較小，更適用于老年或伴有肝臟疾病的患者[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為96.9%，顯著高于對(duì)照組的81.0%，說(shuō)明奧沙西泮較勞拉西泮療效更佳，分析其原因可能為，奧沙西泮不易產(chǎn)生藥物蓄積，且受年齡和肝功能影響小。因此，療效更佳。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組AWSS和SAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明奧沙西泮對(duì)改善ALD并發(fā)AWS患者癥狀和焦慮情緒療效更佳，考慮與奧沙西泮作用時(shí)間短和代謝簡(jiǎn)單和不易蓄積等特點(diǎn)有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清ALT、AST、GGT、TBIL和ALP水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明奧沙西泮對(duì)肝功能的影響較小。本研究進(jìn)一步揭示了奧沙西泮進(jìn)入人體后主要與血漿蛋白結(jié)合，游離型奧沙西泮直接與葡萄糖醛酸共價(jià)結(jié)合后經(jīng)腎臟排出，其血漿清除率和代謝過(guò)程迅速，因此奧沙西泮在體內(nèi)的代謝過(guò)程受年齡和肝功能的影響較小。血清HA、PC-III和IV-C水平是反映肝組織纖維化程度的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清HA、PC-Ⅲ和IV-C水平顯著低于對(duì)照組，提示奧沙西泮可有效阻止ALD并發(fā)AWS患者肝纖維化進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，提示臨床應(yīng)用安全。由于奧沙西泮半衰期較短，不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜過(guò)度，其安全性更高。

綜上所述，應(yīng)用奧沙西泮治療可改善ALD并發(fā)AWS患者臨床癥狀和焦慮情緒，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。由于奧沙西泮可抑制呼吸，因此禁用于慢性阻塞性肺疾病患者。該藥對(duì)膽堿能神經(jīng)有抑制作用，因此對(duì)于閉角型青光眼患者也應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。由于ALD患者包括了從脂肪肝到肝硬化的廣泛人群，可能存在選擇偏倚。ALT患者的基礎(chǔ)疾病情況可能不同，勞力和經(jīng)濟(jì)狀況也可能不同，都會(huì)影響對(duì)治療結(jié)果的觀察。