慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者發(fā)生感染和急性腎損傷危險(xiǎn)因素分析*

陳丹丹，龍志達(dá)，黃順東，王文虎，尹明紅，李忠斌

肝功能衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸、腹水和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。根據(jù)組織病理學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭被分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭。在我國(guó)，以ACLF最為常見(jiàn)，它是指在慢性肝病的基礎(chǔ)上，在急性損傷因素作用下短期內(nèi)肝臟功能急劇惡化并出現(xiàn)肝衰竭。由于ACLF的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，無(wú)特異有效的治療藥物，使其治療成為世界性的難題，病死率很高。對(duì)ACLF患者的預(yù)后判斷一直是臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，準(zhǔn)確的預(yù)后判斷對(duì)于指導(dǎo)治療至關(guān)重要。慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B liver failure，HBV-ACLF)患者以出現(xiàn)極度乏力、高膽紅素血癥、凝血功能障礙和腹水為特征，可出現(xiàn)各組織器官嚴(yán)重感染或出血，致死率極高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。研究表明，并發(fā)各組織器官感染和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是導(dǎo)致ACLF患者預(yù)后不良和病死率居高不下的主要原因[2]。本研究探討了HBV-ACLF 患者發(fā)生感染和AKI的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年9月～2019年9月我院診治的HBV-ACLF患者102例，男67例，女35例，年齡為35～61歲，平均年齡為(49.0±5.5)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]和《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在慢性肝病的基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，患者表現(xiàn)為①極度乏力，存在嚴(yán)重的消化道癥狀；②血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)明顯升高，每日上升≥17.1 μmol/L；③存在明顯的出血傾向；④伴有失代償性腹水；⑤伴有或不伴有肝性腦病。參照文獻(xiàn)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI[5]：①48 h內(nèi)血清肌酐上升26.5 μmol/L；②已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d之內(nèi)，血清肌酐上升至基礎(chǔ)值的1.5倍以上；③尿量<0.5 ml/kg/h，且持續(xù)6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒感染、其他肝病、惡性腫瘤和嚴(yán)重腹部外傷史。

1.2 檢測(cè) 采用PCR法檢測(cè)HBV DNA(深圳凱杰生物工程有限公司試劑和美國(guó)ABI公司生產(chǎn)的ABI7500全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀)；使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用德國(guó)BE公司生產(chǎn)的血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)，自動(dòng)計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)ISI。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較 在治療觀察的90 d內(nèi)，本組病例發(fā)生感染48例(47.1%)；感染組在住院日≥15 d、存在侵入性操作、合并上消化出血、腹水、肝性腦病和糖尿病的比率顯著高于未感染組，感染組血清膽紅素水平和MELD評(píng)分顯著高于，而血清白蛋白水平顯著低于未感染組(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 HBV-ACLF患者合并感染的Logistic多因素回歸分析 分析發(fā)現(xiàn)，住院日長(zhǎng)、侵入性操作、上消化道出血和肝性腦病是HBV-ACLF患者發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表2)。

表2 HBV- ACLF患者合并感染的Logistic多因素回歸分析

2.3 HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素分析 本組32例發(fā)生AKI。腎損傷組合并糖尿病和上消化道出血的比率顯著高于非腎損傷組，血清膽紅素、INR和MELD評(píng)分顯著高于非腎損傷組(資料未列出，P<0.05)。多因素分析顯示合并糖尿病和上消化道出血是影響HBV-ACLF患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

表3 HBV-ACLF患者并發(fā)AKI的Logistic多因素回歸分析

3 討論

由乙型肝炎導(dǎo)致的ACLF是指慢性乙型肝炎患者在急性誘因的作用下突發(fā)急性肝衰竭，其主要發(fā)病基礎(chǔ)是急性因子作用于慢性肝病誘發(fā)肝衰竭。急性誘因包括感染性因素和非感染性因素。肝衰竭患者并發(fā)感染易出現(xiàn)感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等，往往病情嚴(yán)重，多預(yù)后不良[6，7]。此外，研究表明，AKI是HBV-ACLF患者合并器官損傷的主要類型之一，且與其存在感染密切相關(guān)[8，9]。為探討HBV-ACLF患者感染和AKI發(fā)生的原因及其相互影響，我們開(kāi)展了本研究。

本研究結(jié)果顯示，住院天數(shù)≥15 d、進(jìn)行了侵入性操作、并發(fā)上消化道出血和肝性腦病是HBV-ACLF患者發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素，說(shuō)明住院時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、侵入性操作等會(huì)增加患者感染的危險(xiǎn)性。究其原因，我們認(rèn)為可能是醫(yī)院存在各種致病菌，患者長(zhǎng)期處于醫(yī)院的環(huán)境下，暴露于致病菌的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)增加其感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]；其次，肝性腦病患者多存在機(jī)體全身性炎癥反應(yīng)，其肝細(xì)胞大量壞死、消化系統(tǒng)如腸道黏膜屏障功能受損，機(jī)體防御能力下降，且受患者吞咽和咳嗽等的影響，使口腔及其他部位的致病菌大量繁殖，繼而引發(fā)感染[11]。上消化道出血患者內(nèi)環(huán)境紊亂，身體狀況較差，且出血會(huì)導(dǎo)致患者血液免疫物質(zhì)減少、丟失，使其免疫功能下降[12]。此外，侵入性操作已是較多報(bào)道明確證實(shí)的引發(fā)感染的危險(xiǎn)因素[13，14]，侵入性操作會(huì)破壞機(jī)體與外界的屏障，有利于病菌入侵。故而可通過(guò)減少或縮短侵入性操作時(shí)間、預(yù)防上消化道出血和肝性腦病等降低患者出現(xiàn)感染的危險(xiǎn)性。相關(guān)研究指出，MELD評(píng)分也與HBV-ACLF患者并發(fā)感染有關(guān)[15]。感染與未感染患者M(jìn)ELD評(píng)分差異顯著，MELD評(píng)分太高的患者顯然病情更重，更容易存在感染。

研究表明，AKI是一種涉及多學(xué)科的臨床常見(jiàn)危重癥，由多種病因造成腎功能在短期內(nèi)急性減退[16]。AKI患者腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生損傷、壞死，釋放大量促炎癥因子，破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使機(jī)體免疫功能降低，而影響患者預(yù)后[17]。故而分析導(dǎo)致AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并給予合理的干預(yù)，或可起到改善預(yù)后的作用。本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病和上消化道出血是HBV-ACLF患者并發(fā)AKI的獨(dú)立影響因素，提示可通過(guò)合理干預(yù)和預(yù)防上消化道出血，控制血糖水平等降低患者出現(xiàn)AKI的危險(xiǎn)性。在糖尿病患者，由于血糖水平高，其體內(nèi)糖基化蛋白會(huì)對(duì)腎臟造成損傷，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，損傷腎小球基底膜，進(jìn)而可導(dǎo)致AKI的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)糖尿病腎病[18]。并發(fā)上消化道出血的患者肝功能損傷，肝臟解毒能力降低，導(dǎo)致內(nèi)毒素和炎癥因子進(jìn)入體循環(huán)，可使腎小管周圍毛細(xì)血管壁纖維蛋白沉著，且出血致機(jī)體有效循環(huán)血量降低，腎血流量灌注不足，導(dǎo)致腎灌注損傷[19]。相關(guān)研究指出，HBV-ACLF患者并發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制可能與消化道出血有關(guān)，患者血流動(dòng)力學(xué)變化會(huì)激活腎素血管緊張素醛固醇系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，分泌各種血管活性因子，進(jìn)而可引起腎血管廣泛收縮和鈉水潴留，從而導(dǎo)致AKI的發(fā)生[20]。

綜上所述，住院天數(shù)≥15 d、進(jìn)行了侵入性操作或多次操作、并發(fā)上消化道出血和肝性腦病是HBV-ACLF患者發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并存在糖尿病或并發(fā)上消化道出血是影響HBV-ACLF患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。了解這些特征，及時(shí)進(jìn)行有效的干預(yù)，對(duì)改善預(yù)后非常重要。本研究不足之處在于對(duì)感染未分層，感染的部位和程度不同，可能影響臨床結(jié)局。嚴(yán)重的感染，如腹腔和肺部感染，可能造成內(nèi)毒素血癥和后續(xù)的連鎖反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎損傷或多器官功能衰竭。一些未感染患者的判斷也比較主觀，臨床也缺乏準(zhǔn)確判斷感染與非感染的界限。血清降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和外周血白細(xì)胞等可以幫助判斷感染征象，血培養(yǎng)或其他標(biāo)本培養(yǎng)，可以幫助了解致病菌，指導(dǎo)臨床治療。