TACE術后阿帕替尼維持治療進展期肝細胞癌患者療效分析*

張 英，張 雷，丁海濤

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)屬臨床常見的惡性腫瘤。據報道，近年來在世界范圍內HCC發病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第四位和第三位，病因較為復雜，致病因素包括內源性因素，如代謝紊亂和外源性因素，如乙型或丙型肝炎病毒感染、過度飲酒、高黃曲霉毒素接觸等[1]。近年來，雖然治療HCC的手段取得了較大的突破，如熒光腹腔鏡下肝腫瘤切除術、射頻消融等，但大部分患者初診時即處于疾病進展期而無上述治療方法的適應證。有研究表明，無法手術治療的進展期HCC患者1 a、3 a和5 a生存率分別為29%、8%和0%，而經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可使無法手術的進展期HCC患者1 a、3 a和5 a生存率分別提高至75%、47%和26%[2]。盡管TACE治療能延緩疾病進展，改善進展期HCC患者的生存，但其并不能完全殺滅腫瘤，治療后局部殘存腫瘤組織缺氧易導致血管內皮生長因子水平劇增，刺激腫瘤新生血管的形成，最終引起腫瘤的復發和轉移[3]。阿帕替尼作為一種新型小分子抗血管生成抑制劑，具有強效抗腫瘤作用，可促使血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶活性受抑，切斷血管內皮生長因子與受體結合介導的信號傳導，抑制腫瘤血管內皮細胞遷移、增殖，最終阻斷腫瘤新生血管的生成[4]。盡管目前有較多報道證實TACE治療后阿帕替尼維持治療進展期HCC患者安全有效，但關于影響其療效的因素仍缺乏較為全面的研究[5,6]。本研究通過分析TACE治療后應用阿帕替尼維持治療進展期HCC患者的近期療效，探討了影響療效的因素，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年12月我院收治的進展期HCC患者138例，男97例，女41例；年齡為37～74歲，平均年齡為(56.8±8.4)歲。診斷參照《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[7]，經CT引導下肝穿刺病理學檢查診斷為進展期HCC，肝功能Child-Pugh A級109例，B級29例；巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期B期91例，C期47例。排除標準：肝臟腫瘤負荷>70%、合并有其他原發性惡性腫瘤、門靜脈系統完全阻塞、出血或凝血傾向、高血壓病、大量頑固性腹水、既往有精神障礙性疾病、對治療藥物過敏、既往有肝臟外科手術史、肝功能Child-Pugh C級、治療期間因非腫瘤原因死亡。患者簽署知情同意書，本研究通過我院醫學倫理委員會審核。

1.2 治療方法 先行TACE治療，采用改良的Seldinger技術穿刺，勾掛腹腔干動脈造影，明確血管走行后，將導管插至肝固有動脈遠端，再次造影，判斷腫瘤大小、位置和供血動脈走行。插入2.7 F微導管(河南康芮特醫療器械商貿有限公司)至腫瘤供血動脈，將表柔比星(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990279)10 mg、奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20113457)50 mg與超液態碘化油(上海博萊科信誼藥業有限責任公司，國藥準字H31021435)5～10 mL混合均勻乳化后，注入腫瘤供血血管，以100～300 μm微粒球(embosphere microspheres)栓塞腫瘤供血血管，直至供血血管內血流停滯，再行明膠海綿條加強栓塞。在栓塞后，造影提示病灶異常染色完全消失，且供血動脈完全閉塞時，退出導管，結束手術。在TACE治療后3 d，開始給予阿帕替尼(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H20140102)500 mg口服，1次/d，持續28 d，停止口服治療3 d，再進行第二次TACE。在二次治療后第3 d起恢復用藥，持續28 d，以此往復。

1.3 指標檢測 采用化學發光免疫分析法檢測血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)；采用ELISA法檢測血漿熱休克蛋白90α(heat shock protein 90α，HSP90α)水平(上海極威生物科技有限公司)。

1.4 療效判定標準 采用實體瘤治療反應評價標準( response evaluation criteria in solid tumors group，RECIST)[8]，1)完全緩解(complete response，CR)：增強掃描動脈期未見目標病灶有增強表現；2)部分緩解(partial response，PR)：目標病灶直徑總和縮小30%以上；3)疾病穩定(stable disease，SD)：病灶增加未達疾病進展(progressive disease，PD)或縮小未達到PR；4)PD：目標病灶直徑總和增加20%以上，或有新病灶出現。將CR、PR、SD歸入疾病控制組。

2 結果

2.1 療效情況 在治療結束時，138例進展期HCC患者獲得CR 10例(7.2%)，PR 56例(40.6%)，SD 42例(30.4%)，PD 30例(21.7%)。

2.2 影響療效的單因素分析 疾病進展組患者年齡≥60歲、Child-Pugh分級為B級、BCLC分期為C期、腫瘤直徑≥5 cm、血清AFP≥400.0 μg/L、HSP90α≥460.0 ng/mL占比顯著高于疾病控制組(P<0.05)，而兩組性別比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 影響療效的單因素(%)分析

2.3 影響療效的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，Child-Pugh分級、BCLC分期、血清AFP和HSP90α是進展期HCC患者接受TACE治療后阿帕替尼維持治療臨床療效的獨立影響因素(P<0.05，表2)。

表2 影響TACE治療后阿帕替尼維持治療療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來，研究發現抗血管生成藥物能抑制血管內皮生長因子受體2的合成，阻斷血管內皮生長因子刺激所致的血管內皮細胞遷移、增殖，促使腫瘤微血管密度下降，誘導腫瘤細胞凋亡[9-11]。采取TACE聯合抗血管生成靶向藥治療可起到協同抗腫瘤效應，有利于改善患者預后[12]。阿帕替尼屬我國研發的新型小分子抗血管生成抑制劑，與血管內皮生長因子受體2結合的親和力為索拉菲尼的10倍，可經高度選擇性競爭細胞內血管內皮生長因子受體2的三磷酸腺苷結合位點，促使下游信號轉導受阻，從而抑制腫瘤供血動脈新生血管的生成，誘導腫瘤生長受抑，已被證實聯合TACE術在肝癌治療方面意義重大[13]。本研究結果顯示，在治療結束時138例患者疾病控制率達78.3%，與有關報道[14]結果相似，提示在TACE術后應用阿帕替尼治療進展期HCC患者療效確切。

本研究結果顯示，存在一些影響該聯合治療療效的因素，特別是肝功能差，腫瘤太大的患者，療效較差[15]。一旦腫瘤生長過大，患者體內產生的特異性抗腫瘤淋巴細胞數量明顯減少，無法對腫瘤細胞產生足夠的免疫殺傷力。AFP屬一種高特異性蛋白質，是胚胎內胚層衍生相關組織細胞同源蛋白產物，分布于消化、呼吸、生殖等系統。一旦成人血清AFP水平異常升高，應警惕上述系統病變的發生[16-18]。AFP不僅具有促進肝癌細胞增殖和誘導凋亡的生物學功能，還可促使自然殺傷細胞功能受抑，致使淋巴細胞比例發生改變，引起機體免疫機制失衡，進一步加大肝癌細胞對機體器官組織的損傷，最終導致臨床療效降低。因此，推測AFP可作為評估進展期HCC患者TACE治療后應用阿帕替尼維持治療臨床療效的有效指標。

本研究結果顯示，HSP90α是進展期HCC患者接受TACE治療后阿帕替尼維持治療臨床療效的獨立影響因素。有人建議將血清HSP90α水平作為評估進展期HCC患者臨床療效的指標[19]。Hsp90a屬潛在的腫瘤標志物，是一類廣泛豐富存在的分子伴侶蛋白，能調控細胞周期、激素和信號通路等過程，已成為了腫瘤治療的研究靶點之一。Hsp90a是HSP90的主要亞型之一，不僅可在細胞內存在，還可在細胞膜上分布，甚至可分泌到細胞外，而細胞外HSP90α可作用于層連蛋白、基質金屬蛋白酶2、質金屬蛋白酶9等重構細胞外基質，誘導細胞侵襲，并可結合細胞膜上的低密度脂蛋白受體相關蛋白1、人表皮生長因子受體-2等蛋白，激活細胞外信號調節激酶1/2等信號通路，誘導細胞上皮間質化，影響腫瘤細胞侵襲和轉移能力。有報道顯示，HSP90α在肝癌組織和肝癌患者外周血水平均顯著升高，提示HSP90α可能參與了肝癌的發生和發展[20]。高表達的Hsp90a可促使腫瘤細胞侵襲和增強轉移能力。當進展期HCC患者血漿Hsp90a水平升高時，預示出現轉移和侵襲其他組織器官的風險加大，致使病情進展快，治療難度增大，最終也影響臨床療效。