國醫大師王琦院士臨床治療前列腺增生癥的組方挖掘及用藥思路探究*

劉丹 ，湯軼波 ，白雪 ，陳亞飛 ，劉桂敏 ，樊曉蕾 ，馬茹 ，常征輝 ，李博懌 ，李玲孺 ，鄭燕飛 ，劉振權 ，

（1.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；3.國家中醫體質與治未病研究院，北京 100029）

良性前列腺增生癥（BPH）簡稱前列腺增生，是指前列腺尿道或膀胱尿道口受到增生的前列腺壓迫，最終出現梗阻性（尿無力、排尿時間延長）、刺激性（尿頻、尿急、夜尿、急迫性尿失禁和排尿量減少）或者排尿后癥狀（尿不盡、尿滴瀝）的疾病[1-2]。BPH屬于中醫“癃閉”的范疇，最早記載于《靈樞·本輸》：“三焦者，……實則癃閉，虛則遺溺。”[3]中醫認為，BPH是由于男子進入“七八”之年，腎氣虛衰，腎之陰陽不足致前列腺陰血凝聚而增生肥大。張景岳也曾說：“或以敗精，或以槁血，阻塞水道而不通。”國醫大師王琦教授是中國工程院院士、中醫男科學的創始人及學科帶頭人。他強調，BPH不等同于“癃閉”，“癃閉”亦不等同于BPH。中醫，排尿困難者，稱為癃；急性尿潴留者，稱為閉。其認為在治療BPH時，若臨床有排尿困難等癥出現，當考慮為癃閉；若臨床無明顯癥狀，則將BPH歸為“癥積”的范疇。

王琦院士從醫50余載，對于運用中醫藥治療前列腺疾病，尤其是對BPH的治療有著豐富的臨床經驗和獨到見解，主張將“主病主方”與分期論治相結合，治療以“疏通”為治則，以散瘀血、消癥積、通水道三法合用為治法。王琦院士提出BPH的發病病機是“腎氣虧虛、瘀血阻滯”，其將BPH看作是癥瘕、瘀血阻絡導致的排尿不暢，根據血瘀濕阻的共性病機特點，以桂枝茯苓丸加味為治療的核心主方[4]。筆者對王琦院士門診治療BPH患者病例進行數據挖掘，以期總結和探究名老中醫治療BPH的用藥規律，為中醫臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究以2016年9月—2019年6月王琦院士門診收治的BPH患者病例為研究對象，篩選出具有完整可靠病例資料的患者32名，共計病案74例（包括同一患者初診及復診病案），中藥154味。

1.2 納入標準 根據《王琦男科學》（第2版）篩選出符合BPH中醫診斷標準的病案。主要包括濕熱蘊結、脾腎氣虛、氣滯血瘀、氣陰兩虛以及腎陽不足所致的BPH臨床處方記錄完整及治療后病情明顯好轉者。

1.3 排除標準 不符合BPH中醫診斷標準的病案。處方未標注中藥劑量或方劑數量的病案。

1.4 分析軟件 采用中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”軟件進行數據錄入及結果分析。

1.5 數據處理及核錄

1.5.1 數據處理 對處方中涉及炮制工藝命名、地名和別名的中藥，參照2015版《中華人民共和國藥典》[5]和第 9版《中藥學》[6]，將中藥炮制品、生品及別名統一為原中藥名，進行規范化處理。如炙水蛭、制水蛭、水蛭粉及炙水蛭粉統一為水蛭，仙靈脾統一為淫羊藿，川桂枝統一為桂枝，蚤休、七葉一枝花統一為重樓，蟬衣統一為蟬蛻等。

1.5.2 數據核錄 為避免數據錄入過程出現錯錄、漏錄等情況，采用3人核錄的方法。首先由兩人各將一半篩選后的有效病案錄入中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）的“臨床采集”板塊，并且后者對前者錄入數據進行核對，錄入完成后，再由第三人比對原始病案，負責核查中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）“平臺管理”板塊中“醫案管理”的所有數據。

1.6 數據分析 根據中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）中“統計報表”及“數據分析”板塊包含的相關功能，進行用藥規律探究和潛在新方挖掘，基本操作包括如下4步：1）提取數據源。2）患者基本信息分析：包括患者年齡、癥狀頻數統計。3）藥物信息統計分析：包括藥物使用頻數、性味歸經及藥物組合關聯規則分析。4）新方挖掘：包括藥物間關聯系數統計，復雜系統熵聚類分析，無監督熵層次聚類分析。

2 結果

2.1 提取數據源 進入“統計報表”板塊下的“醫案統計”項，在“中醫疾病”中填入“前列腺增生癥”，在“處方醫師”中填入“王琦”，點擊“查詢”，獲取到錄入的有效病案共計74份，方劑75首。

2.2 患者基本信息統計

2.2.1 患者年齡統計 在“醫案統計”項下點擊“患者基本信息統計”，得到患者年齡統計表，導入Excel進行數據處理和分析。見圖1。

2.2.2 患者癥狀頻數統計 在“醫案統計”項下點擊“癥狀統計”，將結果導入Excel，得到患者癥狀共計56種，篩選出頻數≥3次的癥狀進行降序排列。見表1。

表1 BPH患者癥狀頻數統計（頻數≥3次）Tab.1 Statistics of symptom frequency of BPH patients(frequency≥3 times)

進入“數據分析”板塊下的“醫案分析”項，在“中醫疾病”中填入“前列腺增生癥”，在“處方醫師”中填入“王琦”，點擊“癥狀規律”，對74個醫案中的56種癥狀進行規律分析。根據患者癥狀頻數設置支持度個數≥3，置信度≥0.9，點擊“癥狀模式”收集到7條癥狀組合，包含9種癥狀，導出Excel，見表2。

表2 癥狀組合頻數統計（支持度≥3，置信度≥0.9）Tab.2 Frequency statistics of symptom combination(support≥3，confidence≥0.9)

2.3 藥物信息分析

2.3.1 藥物使用頻數、性味歸經統計 在“醫案統計”項下點擊“藥物頻數統計”，將結果導入Excel，得到使用的藥物共計154味，出現頻數874次。篩選出頻數≥22次的藥物共計10味，進行頻數降序排序。再統計分析藥物在總方劑數中的占比。最后在“醫案統計”項下點擊“藥物用量統計”，依次導出使用藥物的用量進行統計。見表3。

表3 治療BPH的藥物使用頻數統計（頻數≥22次）Tab.3 Frequency statistics of herbs used for treating BPH(frequency≥22 times)

在“醫案統計”項下點擊“性味歸經統計”，將結果分別導入Excel，按照頻數降序排序并分析其占總頻數的百分比。四氣分析顯示，寒（312次，38.38%），平（259次，31.86%），溫（215次，26.45%），涼（22次，2.71%），熱（5次，0.62%）。五味分析顯示，苦（381次，32.54%），甘（368次，31.43%），辛（251次，21.43%），咸（145次，12.38%），澀（16次，1.37%），酸（10次，0.85%）。歸經頻數統計結果發現，處方中所使用的中藥歸經頻數前5位分別是肝（512次，24.58%）、脾（254次，12.19%）、胃（241次，11.57%）、心（235次，11.28%）、腎（234次，11.23%）經。以上結果見圖2。

圖2 治療BPH的藥物性味歸經統計圖Fig.2 Statistic chart of properties，tastes and meridian tropism of herbs for treating BPH

2.3.2 關聯規則分析藥物組合 進入“數據分析”板塊，在“方劑分析”項下點擊“組方規律”，按照默認值、藥物使用頻數及王琦院士用藥經驗，設置支持度個數≥22，置信度≥0.9，收集到藥物組合29條，包含中藥8味，關聯規則128條。結果導出后，將所涉及藥物組合按頻數從大到小排序，見表4。篩選出置信度=1的關聯規則共76條，選取其中10條結果，見表5。提取到的8味中藥的網絡展示見圖3。

圖3 治療BPH的藥物組合網絡展示圖（支持度≥22，置信度≥0.9）Fig.3 Network display diagram of herb combination for treating BPH(support≥22，confidence≥0.9)

表4 治療BPH的藥物組合頻數統計（支持度≥22，置信度≥0.9）Tab.4 Frequency statistics of herb combinations for treating BPH(support≥22，confidence≥0.9)

表5 治療BPH的藥物組合頻數統計（支持度≥24，置信度=1）Tab.5 Frequency statistics of herb combinations for treating BPH(support≥24，confidence=1)

2.4 新方挖掘

2.4.1 藥物間關聯系數分析 進入“數據分析”板塊，在“方劑分析”項下點擊“新方分析”，參照文獻[7-9]、系統默認值及預使用不同參數值收集到的數據結果，設置相關度為 8，懲罰度為 2，選擇“Result2”，點擊“聚類”，收集到符合條件的記錄共98條。點擊“藥對系數”，運用改進的互信息法收集到關聯藥對共11 157條，結果導出后篩選到關聯系數≥0.045的藥對組合共39條，見表6。

表6 治療BPH的藥物間關聯系數統計（關聯系數≥0.045）Tab.6 Correlation coefficient statistics among herbs for treating BPH(correlation coefficient≥0.045)

2.4.2 復雜系統熵聚類分析 參數設置同2.4.1，點擊“提取組合”，以復雜系統熵聚類法分析得到12組藥物核心組合，見表7，網絡展示見圖4。

圖4 治療BPH的藥物核心組合網絡展示圖Fig.4 Network display diagram of herb core combination for treating BPH

表7 治療BPH的藥物核心組合統計Tab.7 Core combination statistics of herbs for treating BPH

2.4.3 無監督熵層次聚類分析 運用2.4.2提取出的12組藥物核心組合，通過無監督熵層次聚類可演化得到6首新處方，見表8，網絡展示見圖5。

圖5 治療BPH的新方網絡展示圖Fig.5 Network display diagram of new prescription for treating BPH

表8 治療BPH的新方組合統計Tab.8 Statistics of new prescription combinations for treating BPH

3 結果分析

本研究對患者年齡、癥狀、藥物使用頻數、性味歸經以及藥物組合規律進行統計分析。結果顯示，患者年齡在41～60歲出現頻數最高，符合BPH在中老年男性中發病率高的特點。

從癥狀統計結果上看，患者出現尿急頻次最多，舌診以舌淡紅、苔薄、苔白和苔白膩為主，脈診以脈弦、脈沉、脈滑和脈微為主，還伴有腹墜、乏力、多夢、肛門墜脹、口干等癥。另外，從癥狀組合頻數分析，發現同時伴隨尿急，苔薄；腹墜、肛門墜脹等癥居多，基本符合《王琦男科學》（第2版）中BPH的癥狀診斷標準。結合醫案及國際前列腺癥狀評分表進行分析，發現大多數患者表現為濕熱蘊結，癥見口干，尿道灼熱；氣滯血瘀，癥見小便排出不暢；腎陽不足，癥見腰酸，肢冷及乏力。中老年人腎陽衰退，常出現多夢、神乏體倦、四肢無力等癥，若加之多思善慮，不喜運動，則易產生“血瘀”“氣滯”等，以上符合王琦院士的“腎氣虧虛、瘀血阻滯”病機理論。

從藥物使用上看，處方中頻數居前8位的中藥分別是水蛭、王不留行、烏藥、桃仁、赤芍、桂枝、茯苓、牡丹皮。其中，桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍是桂枝茯苓丸的藥物組成。

從性味歸經上看，四氣以寒、平、溫為主，五味以苦、甘、辛、咸為要。而由于BPH久病會損傷肝脾腎三臟，還會造成肺與膀胱氣化受阻[10-11]，故藥物以歸肝、脾、胃、心、腎經為主。王琦院士認為“腎虛瘀結”為發病的先決條件，同時又與肝脾息息相關，所以臨床常采用歸肝、脾、腎經的藥物溫補腎陽，健脾益氣。

從組方規律上看，通過關聯規則分析提取到支持度≥22，置信度≥0.9的藥物組合共29對，出現頻數前5的依次是王不留行-水蛭、牡丹皮-赤芍、牡丹皮-桂枝、牡丹皮-茯苓、赤芍-桂枝，表4、5所示可看出，置信度為1的高頻藥物組合是桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍，即桂枝茯苓丸藥物組成間的相互組合與藥物使用頻數相符。

從復雜系統熵聚類分析結果上看，可提取出12組藥物核心組合用于治療BPH的新方分析，核心組方1為清熱化濕、益氣安神之品，可用于濕熱蘊結所致的BPH；核心組方2為益氣利水、活血化瘀之品，可用于氣滯血瘀所致的BPH；核心組方3為清熱利濕、涼血解毒之品，可用于濕熱蘊結所致的BPH；核心組方4為滋陰清熱、活血祛瘀之品，可用于陰虛血瘀所致的BPH；核心組方5為活血祛瘀、利水滲濕之品，可用于脾腎氣虛或腎陽不足所致的BPH；核心組方6為活血祛瘀，行氣化水、補血活血，清利濕熱之品，可用于脾腎氣虛、氣滯血瘀所致的BPH。

從無監督熵層次聚類的結果上看，由12組藥物核心組合演化得到6首新處方。新方1中法半夏有消痞散結之功，藿香可化濕運脾，刺五加善益氣健脾，使其補氣中又兼滲利水濕，三者合用以消癥散結，清利濕熱。若有心神不寧、精神困倦者，加合歡皮解郁寧神，可緩解中老年人因病所致煩心多思。新方2中王不留行善活血通絡、利尿通淋；烏藥性溫，有寬中順氣之效，可用于腎陽不足引起的小便頻數。若有血尿者，可加仙鶴草以收斂止血；若有小便不暢者，加薏苡仁通利小便又兼緩解攣急。新方3中紫草有活血涼血之效，半枝蓮功善清熱解毒、利水消腫，龍葵善利尿通淋，三者配伍，共奏清熱利尿之功；若濕熱之邪旺盛者，加豬苓、薏苡仁以清熱利濕。新方4中川芎味辛性溫，為血中氣藥，丹參善行血中氣滯，兩者合用有祛瘀行水之效，可緩解氣血不暢所致BPH。故若口干多飲，潮熱盜汗明顯者，加用葛根、石斛生津止渴，滋陰補腎。新方5中王不留行、紅花活血祛瘀，若因血瘀而舌質暗，或見瘀斑者，可用牡丹皮清熱涼血與天花粉清熱瀉火按癥加減；若前列腺明顯增大，質地較硬者，加水蛭破血逐瘀，合茯苓散結利水。新方6中桂枝、茯苓行氣利水，赤芍、桃仁活血化瘀，為桂枝茯苓丸減味應用；若前列腺明顯肥大者，可加水蛭破癥散結；桃仁、紅花、當歸為桃紅四物湯的主要組成藥物，三者均有活血散瘀之效，加茯苓可治瘀血阻滯所致小便不暢。當歸、赤芍、天花粉為仙方活命飲的主要組成藥物，善清熱解毒，用于熱毒熾盛引起的前列腺充血水腫、尿赤尿痛等。徐長卿辛散溫通；柴胡功善疏泄、升陽舉陷；三七化瘀止血，三者合用益氣止血、活血散瘀，可治氣滯血瘀所致各種痛癥。以上新方很大程度上豐富了臨床治療BPH的藥物配伍，對中醫臨床治療BPH提供了新的思路，雖有大量數據作為支撐，但其是否能在臨床廣泛應用還需進一步實驗驗證。

4 討論

BPH是一種常見的男科疾病，臨床發病群體多為中老年男性，據統計，BPH的患病率在40歲以后呈上升趨勢[12]，50歲以上中老年發病率達55%以上[13]。西醫治療BPH主要包括西藥治療和微創手術治療兩種手段，但西藥療法會對神經認知、精神和性功能造成損害，產生癡呆和抑郁癥等嚴重不良反應[14-15]。中醫講究整體觀和辨證論治，在治療BPH上有豐富經驗和獨特優勢，而且不良反應少，價格相對低廉，所以探究王琦院士治療BPH的用藥規律、挖掘潛在新方對臨床有重大意義。

王琦院士根據自己多年的行醫經驗，提出“腎氣虧虛、瘀血阻滯”的病機理論，辨證分為以下5類：濕熱蘊結證、脾腎氣虛證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證以及腎陽不足證，治療以活血化瘀、消除癥積、通利水道為主旨，針對以上5種辨證，治法分別強調清利濕熱，散瘀消癥；益氣升提，化氣行水；活血化瘀，消癥利水；補氣養陰，調和陰陽；溫腎助陽，化氣行水。另外，王琦院士根據早期增生的前列腺造成尿道梗阻，引起尿頻、排尿困難，晚期由膀胱頸部充血引起的急性尿潴留等病理表現，對BPH實行分期論治。早期，即癥積期，癥見排尿困難；晚期，即癃閉期，癥見尿閉、尿潴留。中老年男性腎氣虧虛，會使氣血津液運行失常，腎不主水則致痰濕內停；另外，氣虛無力行血使血液瘀阻，出現因瘀生痰，痰瘀交結的病理特征，均會造成患者罹患癥積期BPH，因此王琦院士認為對BPH癥積期的診療較癃閉期更為重要，故其強調在中醫臨床治療BPH的過程中要抓住本虛標實的病機特點，結合“辨體－辨病－辨證”的診療思路，以腎氣虛餒為本，以痰瘀互結為標，不忘扶助正氣、培補本元。癥積一般為有形之癥塊于體內局部搏結，多是由氣滯引起的血瘀、痰凝等而成，可見BPH還屬于癥積的范疇，王琦院士深諳癥積為患的病變實質，所以在治法上還兼顧理氣活血、化痰散結。綜上所述為中醫診治BPH提供了理論依據。

根據上述藥物使用頻數及組方規律的分析結論來看，置信度≥0.9的藥物組合頻數前5為桂枝茯苓丸、王不留行、水蛭、烏藥藥物間的相互組合，加之王琦院士的用藥特點是每方多為8味藥物，由此推斷以上桂枝茯苓丸、王不留行、水蛭、烏藥組成的8味藥為王琦院士治療BPH的核心用方。置信度為1的高頻藥物組合是桂枝茯苓丸藥物組成間的相互組合，則推測桂枝茯苓丸為王琦院士治療BPH之主方。桂枝茯苓丸最早出自《金匱要略》，寒溫并用，有活血化瘀，消除癥積之效，用于婦人宿有癥塊，以致血瘀經閉，產后惡露不止。其主方思想是軟堅散結消癥，方中桂枝為君藥，一藥兩用，既能溫通經脈以散瘀，又可平沖降逆以調營衛；桃仁為臣藥，助君藥散淤消癥；茯苓淡滲利濕，助君藥通陽利水。而BPH早期屬于癥疾、久瘀的范疇，先為虛后瘀滯，所以用藥不能只講究活血消癥，還要考慮瘀久而化熱，桂枝與牡丹皮兩藥相伍，直入營血，共使經脈通，瘀熱散；桂枝與赤芍兩者相合，一散一斂，共使氣血調，陰陽平。另外，前列腺位于下焦，前列腺增生則為下焦癥塊，桂枝茯苓丸又擅治偏下焦病癥，基于其病機病位相似，故王琦院士以桂枝茯苓丸為臨床治療BPH的基礎方。其特點是祛邪以固本，下瘀不傷正，行水不傷陰，陰陽兼顧，氣血并調，可有效消除癥塊等病理產物。“腎虛血瘀”是導致男科疾病的主要病機，“瘀則不通，不通則痛”，致行氣不暢，進而出現疼痛、排尿不暢等癥狀。同時加味烏藥、水蛭和王不留行，烏藥疏肝導氣，下輸于膀胱，具有良好的利尿作用；水蛭、王不留行又能活血散結。由此可見，以桂枝茯苓丸為主方[16-17]，輔活血化瘀之品王不留行散結利尿通淋，佐水蛭破瘀消癥，合烏藥疏肝理氣，也與王琦院士提出的散瘀血、消癥積、通水道之治法相符。以上用藥模式還可看出，治療BPH閉證期時，王琦院士常配伍宣肺之品助開上竅以通下竅；升提之品助升清以利降濁；攻下之品助通后竅以利前竅；辛香開竅之品助開前竅。治療BPH癥積期及癃證期時，則配伍理氣藥、化痰藥或利水滲濕藥等助消瘀滯以通達；桂枝、茯苓等助氣化以利膀胱。

當然，本研究同樣也有許多不足之處，缺乏大數據的臨床處方可能造成對BPH用藥規律及組方挖掘不夠準確。而現代藥理對核心組方的研究中發現，王不留行、桂枝茯苓丸治療BPH的臨床有效案例較多，但相關藥理實驗極少，其作用機制還需要進一步探討。