益氣活血法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析*

馬媛虹 ，李雁 ，李愛茹 ，高巖 ，李偉 ，蒲琳倩 ，蘇連華 ，張紅

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學房山醫院內科，北京 102400；3.北京中醫藥大學東直門醫院急診科，北京 100700）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持續氣流受限為特征，煙草煙霧等有害氣體及顆粒的長期刺激，引起慢阻肺患者氣道和肺組織長期炎癥反應日益加重[1]，與進行性發展的持續氣流受限密切相關[2]。2010年COPD全球患病率達11.7%[2]。目前，COPD為全球第4大致死性疾病，隨著COPD患病率的不斷增長，預計到2030年COPD死亡人數將接近全球死亡總數的8.5%，將成為全球第3大死因疾病[3-4]。COPD患者每年約發生0.5～3.5次的急性加重，慢性阻塞性肺病疾病急性加重期（AECOPD）是COPD患者死亡的重要因素[5]。AECOPD患者肺功能第1秒呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、第1秒呼氣量（FEV1）、第1秒呼氣量占預計值百分比（FEV1%pre）、用力肺活量（FVC）均存在明顯的異常，同時血氣指標二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧分壓（PaO2）、pH等均偏離正常范圍。目前，多個研究表明[6-16]，益氣活血等中藥復方能改善上述指標，對于升高FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，提高氧分壓，降低 PaCO2，調節血液酸堿度等方面作用顯著，但尚未經過全面系統的評價。本研究通過檢索國內外文獻，對符合納入標準的隨機對照試驗（RCT）采用Cochrane系統評價的方法對益氣活血法治療AECOPD的療效及安全性進行客觀評估，以期為臨床應用提供循證依據。

1 資料和方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、the Cochrane Library、EMbase 等數據庫，所有檢索均截止至2019年7月。中文檢索詞包括：COPD急性加重期、COPD急性發作、益氣、補氣、補益、活血、化瘀；英文檢索詞包括：“acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“yiqi”“huoxue”“reinforcing qi”“activity blood，removing stasis”。

1.2 納入標準 研究類型為RCT；研究對象為符合公認的AECOPD的臨床診斷[17]；干預措施為口服益氣活血中藥湯劑（劑量、用法及療程不限）為主，單用或聯合西藥治療；對照組應用西醫基礎治療；主要結局指標為臨床療效、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH；組間均衡性好，年齡、基本病情（如治療后的 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH），均具有可比性。

1.3 排除標準 臨床試驗中受試者不符合診斷標準或缺少診斷標準；試驗沒有設置嚴格的對照組，或試驗的內容設計不嚴謹；干預措施中所用中藥湯劑的組成不明者；結局指標數據缺失或不能獲取全文的文獻；對于重復發表文獻，留取最近的研究。

1.4 資料提取 依據研究內容進行資料提取表的編制，同時由2名研究者各自提取文獻資料，進行交叉核對，如意見存在分歧，由第3人參與，共同討論，協調解決。資料提取內容：文獻基本特征，包括文題、作者、發表年份、隨機方式等；觀察對象的數目基本特征、干預措施、對照措施，療程、中醫治法、中藥、組成結局指標、不良反應等。

1.5 偏倚風險評價 參考Cochrane系統評價員手冊5.1中的對RCT的偏倚風險評價工具[18]，對納入文獻的偏倚風險進行評估，由2名評價員同時獨立地對每一個條目作出評價“high”“low”“unclear”：1）隨機序列的產生。2）分配隱藏。3）盲法實施包括研究者和受試者4）盲法實施有無包括結局指標評價。5）結果數據完整性。6）選擇性報告研究結果。7）其他偏倚來源。

1.6 數據分析 用軟件RevMan5.3對數據進行合并分析。主要結局指標為臨床療效、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH，分別用相對危險度（RR）和均差（MD）對結局指標進行合并，并計算95%的可信區間（95%CI）。納入研究的異質性用 I2判斷，I2在 0～40%、30%～60%、50%～90%、75%～100%分別表示異質性為可能不重要、中度、實質性、高度[19]。當 P≥0.10，I2＜50%時，采用固定效應模型分析，反之，則選用隨機效應模型進行分析。合并效應檢驗的顯著性水準設為0.05，即P＜0.05時表示不同療法的療效差異具有統計學意義。如合并的某項結局指標文獻數量超過10個研究，則應用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 共檢索到996篇文獻。將各個數據庫檢索的文獻題錄導入NoteExpress 3.0軟件，通過該軟件查重，排除442篇文獻；進一步閱讀題目和摘要后，排除與本研究無關文獻531篇；后下載并閱讀全文，排除34篇文獻，最終納入RCT共11篇。本研究的文獻篩選流程圖和結果見圖1。

圖1 納入文獻的篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening and selection process

2.2 納入文獻特征 共納入11篇RCT中，1篇英文文獻，其余均為中文文獻，共818例AECOPD患者。文獻發表時間從2011—2018年：1篇文獻有脫落及退出[13]，其余試驗未提及失訪或退出。所有研究均提及各組在年齡、病程、治療前病情等基線資料方面均衡，差異無統計學意義，見表1。同時統計臨床資料中使用頻次居前6位的中藥，依次是丹參[6-12，15-16]、黃芪[6-9，12-13，15-16]、桔梗[6-9，12，15-16]、黨參[6-7，9，11，13，15]、白術[6-7，9，11，13，15]、甘草[6-9，15-16]。

表1 納入文獻特征Tab.1 The characteristics of studies included

2.3 納入研究偏倚風險 納入11篇RCT中，均使用隨機化原則，采用隨機數字表的文獻有 5 篇[7，9，11，14-15]，采用隨機平行對照的文獻有1篇[10]，采用簡單隨機對照的文獻有1篇[12]，采用數字隨機法的文獻1篇[13]，余3篇文獻僅提及隨機[8，15-16]；其中用單盲隨機的文獻有1篇[7]，余10篇文獻均未對研究者、受試者、數據分析者實施盲法；有1篇文獻基線資料及結局指標數據欠缺[13]；有1篇研究中病例選擇因分期較嚴重的患者導致存在選擇性報告偏倚[9]，見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險的判斷Fig.2 Risk of bias graph of studies included in all included studies

2.4 對臨床療效的影響 11項試驗[6-16]比較了益氣活血法治療AECOPD對臨床療效的影響，治療組478例，對照組366例。總體合并后的異質性為I2=0%，P=0.99，表明總體納入研究無異質性，故采用固定效應模型進行分析。統計結果顯示，治療組降低臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.14，1.27），Z=6.98（P＜0.00001）]，見圖3。

圖3 臨床療效的森林圖和風險偏倚分析Fig.3 The forest plot and risk bias plot of clinical efficacy

2.5 對肺功能 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC 的影響 9個研究[6-14]報道第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）的比較，納入研究有異質性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用隨機效應模型。結果顯示：試驗組較對照組FEV1/FVC改善有統計學意義[MD=6.65，95%CI（3.97，9.33），P＜0.000 01]，見圖 4。7 個研究[6，10-12，14-16]報道第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）的比較，納入研究有異質性（P＜0.000 01，I2=96%），因此采用隨機效應模型。結果顯示：試驗組和對照組比較，FEV1改善有統計學意義[MD=0.40，95%CI（0.16，0.64），P＜0.00001]。6個研究[7-9，13，15-16]報道FEV1%pre的比較，納入研究無異質性（P＜0.000 01，I2=95%），因此采用隨機效應模型。結果顯示：試驗組和對照組比較，FEV1%改善有統計學意義[MD=9.10，95%CI（3.70，14.49），P＜0.000 01]。4 個研究[10-11，14-15]報道了FVC的比較，納入研究存在異質性（P＜0.000 001，I2=100%），故采用隨機效應模型。結果顯示：試驗組和對照組比較，FVC改善有統計學意義[MD=1.52，95%CI（-0.21，3.26），P＜0.000 01]。

圖4 FEV1/FVC的森林圖和風險偏倚分析Fig.4 The forest plot and risk bias plot of FEV1/FVC

2.6 對血氣PaCO2、PaO2的影響 血氣指標中7個研究[6-7，9，13-16]報道了 PaCO2和 PaO2的比較，5 個研究[6-7，9，14-15]報道了 pH 的比較。結局指標為 PaCO2，納入研究有異質性（P＜0.000 01，I2=94%），故采用隨機效應模型。結果顯示在降低PaCO2方面，試驗組較對照組PaCO2降低有統計學意義[MD=－8.14，95%CI（－13.25，－3.04），P＜0.000 01]。結局指標為 PaO2，納入研究有異質性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組較對照組PaO2改善有統計學意義[MD=7.28，95%CI（3.38，11.18），P＜0.000 01]。結局指標為pH，納入研究有異質性（P=0.001，I2=81%），故采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組較對照組pH改善有統計學意義[MD=0.06，95%CI（-0.02，0.13），P=0.001]。

2.7 不良反應 3個研究[7，13，16]報道了試驗組患者治療過程中共有3例出現不良反應：1例輕度惡心，2例惡心、腹瀉、納差；對照組在試驗過程中出現不良反應共有7例：4例惡心，1例頭暈納差，2例出現大便稀薄。另有8個研究報道了試驗組未見明顯的不良反應。未見試驗組報道肝、腎功能、循環及血液系統等不良反應的發生。

2.8 發表偏倚分析 繪制倒漏斗圖分析報道臨床療效文獻的發表偏移，結果顯示，大部分數據點位于漏斗圖的中、上部，提示報道臨床療效文獻的發表偏移可能性小。因報道其他結局指標的文獻數量少，漏斗圖分析誤差較大，故未繪制倒漏斗圖分析發表偏移。見圖5。

圖5 文獻發表偏移的倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures clincal efficacy

3 討論

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[19]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）聲明[20]完成系統評價。本研究的Meta分析結果說明以益氣活血法為主治療AECOPD在升高FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，降低 PaCO2，提高PaO2，調節pH等方面顯著優于單純的西醫基礎治療。但納入研究的質量存在差異較大，納入的樣本數量偏低，并且存在著方法學質量低下；納入研究即使為RCT，但沒有描述分配隱藏，僅1項研究提及盲法，這些因素均會導致異質性較大。

據本研究數據統計，益氣活血中藥臨床常用的有丹參（81.8%）、黃芪（72.7%）、桔梗（63.6%）、黨參（54.5%）、白術（54.5%）、甘草（54.5%）。丹參具有活血祛瘀、通經止痛之功效，在改善微循環、保護血管內皮細胞等方面具有獨特優勢[21]，臨床試驗表明[22]，丹參可有效改善AECOPD患者缺氧狀態，平衡血氣指標水平，促進肺功能恢復。黃芪具有補氣固表、利尿脫毒的功效，具有抗氧化、抗炎和免疫調節作用。黃芪可調節COPD大鼠血管內皮素與一氧化氮平衡，改善血管內皮功能障礙，減輕氣道炎癥反應，與黃芪劑量呈劑量效應[23]。桔梗具有宣肺利咽、祛痰排膿等功效，動物實驗表明[24]，主要活性成分桔梗總皂苷對大鼠的肺纖維化具有一定的治療作用。黨參具有補中益氣、健脾益肺的功效[25]。黨參多糖可通過增強網狀內皮系統吞噬功能、升高脾指數以及促進溶血素的生成發揮其免疫調節的作用[26]。白術具有健脾益氣，燥濕利水的功效，主要藥效成分具有免疫調節、抗炎鎮痛等多種藥理作用[27]。丁采苒[28]發現白術多糖、白術內酯能刺激免疫細胞，促進脾臟淋巴細胞增殖。《神農本草經》記載甘草具有主五臟六腑寒邪氣、倍氣力、解毒之功效。Guo等[29]發現甘草的兩種成分異寡核苷酸和柚皮素能促進小鼠的調節性T細胞的免疫抑制，而發揮免疫調節作用。因此，在以益氣活血為基本治法時，當重視以上中藥的靈活應用，雖然上述中藥的藥理及作用機制還有待更加深入、全面的研究，但依據臨床療效和目前試驗研究結果，上述中藥仍值得臨床選擇性應用和進一步拓展。

本研究主要對AECOPD臨床療效、肺功能、血氣指標等進行分析。結果顯示，試驗組在臨床療效、肺功能、血氣等方面的改善均優于對照組；同時，益氣活血中藥復方加減不良反應少，對臨床實踐具有較大的指導作用。由于受納入文獻的質量的限制，本Meta分析還有一些不足之處，主要是納入的文獻質量偏低，所納入的11篇文獻缺乏對研究設計方法、隨機方法及隨機方案的隱藏等的詳細描述，且本研究的結果論據尚不夠充分，納入的樣本量較少，有關血氣及不良反應等結局指標的文獻納入較少，病程長短不同，因此論證強度受到一定限制。因此，該研究結論的證據強度有待提高，需要得出更有說服力的結論，還需進一步開展科學合理的多中心、大樣本、高質量的隨機雙盲對照試驗來驗證其療效。

4 結論

益氣活血法為主中藥治療AECOPD，在提高患者 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，降低 PaCO2，提高PaO2，調節pH等方面顯著優于單純的西醫基礎治療。和單純西藥治療相比療效更加顯著，且在一定程度上降低了不良反應的發生。本研究提示，在AECOPD的中醫藥治療中，當注重益氣活血法的使用，特別是丹參、黃芪、桔梗、黨參等中藥的合理運用。