冠狀動脈造影及介入治療后造影劑腎病危險(xiǎn)因素的Meta分析

王晉舉 張季萌 佘莉萍

冠狀動脈造影術(shù)(coronary angiography，CAG)和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和治療的重要方法[1-2]。造影劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)是指在無其他替代病因情況下，血管內(nèi)使用造影劑后3 d內(nèi)血肌酐水平較基礎(chǔ)值升高>25% 或增加0.5 mg/dL[3]。CIN是冠脈造影或介入治療后患者的主要并發(fā)癥之一，已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的第三大病因[4]。在接受冠脈介入治療的普通人群中，造影劑引起的急性腎損傷發(fā)生率低于3%，但在高危人群中的發(fā)病率高達(dá)40%[5]。目前臨床尚缺乏有效的方法完全避免CIN，對已經(jīng)發(fā)生的CIN也無有效對策[6]。因此，預(yù)防CIN的發(fā)生至關(guān)重要，而識別其危險(xiǎn)因素是預(yù)防CIN的首要環(huán)節(jié)，護(hù)理干預(yù)及預(yù)防在臨床中起到了越來越重要的作用[7]。目前國內(nèi)外關(guān)于CAG或PCI術(shù)后患者發(fā)生CIN危險(xiǎn)因素的結(jié)論不一，因此，本研究對冠狀動脈造影及介入治療后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，明確冠脈介入后患者發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)護(hù)工作者早期預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的探討CAG或PCI術(shù)后患者并發(fā)CIN危險(xiǎn)因素的前瞻性或回顧性研究；(2)所有研究對象均接受CAG或PCI并使用造影劑；(3)研究對象符合歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(ESUR)造影劑安全委員會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(4)結(jié)局指標(biāo)為是否發(fā)生CIN；(5)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分[8]>7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(2)非中文或英文文獻(xiàn)；(3)無全文、基本數(shù)據(jù)不全或無法數(shù)據(jù)提取的研究；(4)綜述類文獻(xiàn)；(5)危險(xiǎn)因素定義與一般標(biāo)準(zhǔn)或大多數(shù)研究標(biāo)準(zhǔn)有明顯差異。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為建庫至2020年1月。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并手工檢索FMRS外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺、中華心血管病雜志、中華護(hù)理雜志。中文檢索詞為“冠狀動脈造影、冠脈造影、冠狀動脈介入、經(jīng)皮冠狀動脈介入、冠脈介入、冠心病介入”“造影劑腎病、對比劑腎病”“危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素、病因、預(yù)測因素”。英文檢索詞為“coronary angiography、coronary angiographies、percutaneous poronary intervention、percutaneous coronary、percutaneous coronary revascularization”“contrast induced nephropathy、contrast nephropathy、contrast-induced nephropathy、radiocontrast-induced nephropathy、radiographic contrast nephropathy”“risk factors、factor、risk、population at risk、forecasting factor、relative risk、risks”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者通過NoteExpress軟件獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)管理及篩查，剔除重復(fù)及系統(tǒng)評價(jià)類文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀文題及摘要進(jìn)行初篩，對可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文再次篩查，意見不一致時(shí)，通過討論或咨詢第3方?jīng)Q定。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下資料：第一作者、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究周期、研究類型、樣本來源、病例組及對照組例數(shù)、相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立采用NOS[8]評價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，如有分歧，通過討論或咨詢第3方意見解決。NOS量表包括(1)研究對象選擇，4個(gè)條目(共4分)，即CIN組病例的確定是否恰當(dāng)、是否具有代表性，非CIN組病例的選擇和數(shù)量確定是否恰當(dāng)。(2)組間可比性，1個(gè)條目(共2分)，即研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析中CIN組與非CIN組的可比性。(3)結(jié)果測量，3個(gè)條目(共3分)，即暴露因素的確定、是否采用相同方法確定CIN組和非CIN組的暴露因素、有無應(yīng)答率。滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，<7分為較低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.1，I2≤50%，提示研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.1，I2>50%，則提示研究間具有異質(zhì)性，使用敏感性分析查找異質(zhì)性來源，若仍無法消除，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析，當(dāng)亞組內(nèi)各組間及亞組間具有相似性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型，若存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得1 009篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入18篇文獻(xiàn)[4，9-25]。

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評價(jià)

納入的18篇文獻(xiàn)發(fā)表于2010-2020年。研究樣本量共計(jì)15 771例，其中CIN組患者1 612例，非CIN組患者14 159例，研究樣本均來源于醫(yī)院。納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)年齡≥60歲。12項(xiàng)研究[4，9-12，14-18，20，25]報(bào)告了年齡≥60歲對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，年齡≥60歲的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.59，95%CI(2.19，3.06)，P<0.00001]。

(2)糖尿病。10項(xiàng)研究[9-11，13，15，18-21，25]報(bào)告了糖尿病對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，糖尿病患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.51，95%CI(2.12，2.98)，P<0.00001]。

(3)左室射血分?jǐn)?shù)<50。 9項(xiàng)研究[9，11-12，18-21，23，25]報(bào)告了左室射血分?jǐn)?shù)<50對CIN有影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，故進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)張夢雨等[11]和Mendi等[21]研究是異質(zhì)性的主要來源，排除之后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，左室射血分?jǐn)?shù)<50的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.82，95%CI(2.31，3.44)，P<0.00001]。

(4)腎功能不全。8項(xiàng)研究[9，13，15-19，25]報(bào)告了腎功能不全對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，腎功能不全的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.86，95%CI(3.14，4.75)，P<0.00001]。

(5)尿酸。6項(xiàng)研究[10，14-15，21-22，24]報(bào)告了尿酸對CIN有影響，按照地區(qū)將研究人群分為中國組與非中國組，分別進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組間存在異質(zhì)性(P=0.01，I2=65%)，意味著地區(qū)不同尿酸對CIN發(fā)病的影響明顯不同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，基線尿酸偏高的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[總體分析結(jié)果：OR=1.54，95%CI(1.23，1.94)，P=0.0002。亞組1的分析結(jié)果：OR=2.90，95%CI(1.61，5.21)，P=0.0004；亞組2的分析結(jié)果：OR=1.29，95%CI(1.17，1.43)，P<0.00001]。

(6)低血壓(收縮壓≤100 mmHg)。5項(xiàng)研究[12-13,16-18]報(bào)告了低血壓(收縮壓≤100 mmHg)對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，低血壓患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.17，95%CI(2.88，6.03)，P<0.00001]。

(7)貧血。5項(xiàng)研究[9,14,18-20]報(bào)告了貧血對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12，I2=45%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，貧血的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.81，95%CI(1.42，2.29)，P<0.00001]。

(8)造影劑用量>200 mL。5項(xiàng)研究[4,9,11-12,19]報(bào)告了造影劑用量>200 mL對CIN有影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=69%)，采用敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯改變，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，造影劑用量≥200 mL的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.28，95%CI(2.05，5.26)，P<0.00001]。

(9)心肌梗死。 3項(xiàng)研究[16,18-19]報(bào)告了心肌梗死對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，心肌梗死的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.48，95%CI(1.95，3.16)，P<0.00001]。

(10)慢性腎病。 3項(xiàng)研究[4,9,12]報(bào)告了慢性腎病對CIN有影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.10，I2=56%)，故進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Ji等[4]研究是異質(zhì)性的主要來源，排除之后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，慢性腎病的患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.91，95%CI(3.60，6.70)，P<0.00001]。

(11)急診PCI。3項(xiàng)研究[14,18-19]報(bào)告了急診PCI對CIN有影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，I2=58%)，故進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Chen等[18]研究是異質(zhì)性的主要來源，排除之后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，急診PCI患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.61，95%CI(1.75，3.88)，P<0.00001]。

(12)女性。3項(xiàng)研究[13,22-23]報(bào)告了女性對CIN有影響，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，女性患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.74，95%CI(1.30，2.32)，P<0.0002]。

2.4 發(fā)表偏倚

將設(shè)定糖尿病為危險(xiǎn)因素的研究繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，沒有顯示出明顯的不對稱性(圖1)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖1 糖尿病因素漏斗圖

3 討論

3.1 年齡≥60歲、女性患者CAG或PCI術(shù)后發(fā)生造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)較大

本研究結(jié)果顯示，年齡≥60歲和女性患者是CAG或PCI術(shù)后患者并發(fā)造影劑腎病的危險(xiǎn)因素。老年(≥60歲)的冠心病患者是CIN的高危人群，接受PCI后的CIN發(fā)病率高達(dá)19.51%[26-27]，可能與老年人腎功能存在不同程度的下降有關(guān)。尤其是長期患有高血壓的老年患者可出現(xiàn)腎組織缺血，有效腎單位減少和腎小球?yàn)V過率降低[28]，且隨著年齡的增長，血管僵硬度增加，內(nèi)皮功能下降，導(dǎo)致血管舒張功能減退及多能干細(xì)胞修復(fù)血管的功能下降[7]。因此，老年人群更容易受到造影劑引起的急性腎損傷。Barbieri等[29]研究表明，女性患者接受CAG或PCI后CIN的發(fā)生率更高。與男性相比，女性腎小球容量減少可能是急性腎衰竭易感性的主要原因[30]。因此，女性及年齡≥60歲的患者在行CAG或PCI術(shù)前，護(hù)士需充分評估CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，積極采取預(yù)防措施，術(shù)后加強(qiáng)相關(guān)疾病的知識宣教。

3.2 合并糖尿病、腎功能不全或慢性腎病、低血壓(收縮壓≤100 mmHg)和貧血的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)較大

合并糖尿病、腎功能不全、慢性腎病、低血壓和貧血是CAG或PCI術(shù)后患者并發(fā)CIN的危險(xiǎn)因素。糖尿病是CIN的獨(dú)立預(yù)測因子[31]，這是因?yàn)閼?yīng)用造影劑后，缺氧和氧化應(yīng)激加劇，增加了內(nèi)皮素產(chǎn)生以及對血管張力調(diào)節(jié)改變從而引起了腎血流量減少[32]。糖尿病病程長及出現(xiàn)并發(fā)癥的患者發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性更大。本研究中納入了10篇關(guān)于合并糖尿病與CIN發(fā)生有關(guān)的文獻(xiàn)，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，表明糖尿病是CAG或PCI術(shù)后患者并發(fā)CIN的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)論較為可靠。因此，對于行PCI術(shù)的糖尿病患者來說，護(hù)士應(yīng)密切觀察患者的血糖變化，并及時(shí)調(diào)整藥物劑量，保證血糖值在合理范圍內(nèi)。相較于腎功能正常者，表皮生長因子受體<60 mL/min的患者發(fā)生CIN的危險(xiǎn)顯著升高[7]，可能與腎血管收縮、細(xì)胞凋亡途徑的增加和氧化應(yīng)激有關(guān)[33]?；A(chǔ)腎功能與CIN的發(fā)生直接相關(guān)，腎功能異常的患者，CIN危險(xiǎn)因素的作用具有放大效應(yīng)。慢性腎病患者中，即使是中等的造影劑體積(<100 mL)也會導(dǎo)致永久性腎功能不全并需要透析[34]。因此，對于腎功能不全及慢性腎病的患者，護(hù)士在CAG或PCI術(shù)前應(yīng)詳細(xì)評估并停用腎毒性藥物，術(shù)后準(zhǔn)確記錄24 h出入量，加強(qiáng)對尿量及血清肌酐的監(jiān)測。此外，CIN與血流動力學(xué)不穩(wěn)定具有相關(guān)性。低血壓患者血容量不足，直接導(dǎo)致腎血流量減少，加重腎缺血缺氧，同樣造成CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加大[35]。因此在術(shù)中，護(hù)士應(yīng)密切觀察血壓變化，必要時(shí)遵醫(yī)囑用藥。紅細(xì)胞比容較低的患者CIN的發(fā)生率較高。造影劑離子介質(zhì)會增加血紅蛋白與氧分子的親和力，不利于氧氣進(jìn)入代謝活躍的腎髓質(zhì)，在貧血的情況下，氧供進(jìn)一步下降，從而加重缺血性腎損傷[20]。

3.3 左室射血分?jǐn)?shù)<50、造影劑用量>200 mL、心肌梗死或急診PCI、尿酸升高的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)較大

左室射血分?jǐn)?shù)低是CIN和持續(xù)性腎病的危險(xiǎn)因素[36]，主要與交感神經(jīng)張力及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性過高有關(guān)，易導(dǎo)致體內(nèi)水、鈉潴留，心臟泵血功能失代償，心臟輸出量減少，影響腎血流量，促進(jìn)CIN的發(fā)生[37]。研究[38]表明，CIN的發(fā)展和院內(nèi)病死率與造影劑劑量密切相關(guān)。歐洲泌尿生殖放射學(xué)會造影劑安全委員會在2011年更新的CIN指南[3]中，也明確指出CIN的發(fā)生與造影劑劑量有關(guān)。因此，在不影響介入手術(shù)的同時(shí)，盡量控制造影劑的用量極為重要。研究[39]報(bào)道，急性心肌梗死患者CIN的發(fā)生率從6.4%～27.7%不等?？赡芘c心肌梗死時(shí)，心肌電活動和血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心功能受損、心排血量減少，造成腎灌注不足等有關(guān)[35]。相對于擇期PCI患者，急診PCI術(shù)后CIN發(fā)病率高達(dá)22.2%[40]。因急診PCI患者病情常較危重，同時(shí)缺乏對CIN危險(xiǎn)因素的估測及相應(yīng)預(yù)防措施，導(dǎo)致CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大[41]。由于納入本研究的文獻(xiàn)較少，只有3篇文獻(xiàn)報(bào)告了心肌梗死和急診PCI與CIN發(fā)生的關(guān)系，需后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。尿酸已被證實(shí)與CIN的發(fā)生顯著相關(guān)[42]。本研究中尿酸因素因存在異質(zhì)性，按照地區(qū)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示尿酸與CIN的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)。尿中尿酸鹽結(jié)晶具有促炎作用，并可能引起腎小管損傷[43]。其次，尿酸在血管細(xì)胞中起促氧化劑的作用，增加脂質(zhì)氧化，削弱內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[44]，從而有可能引起CIN。因此，對于高尿酸患者，護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)對尿酸的監(jiān)測，加強(qiáng)飲食指導(dǎo)，以減輕腎臟負(fù)擔(dān)，適時(shí)降低尿酸有利于降低CIN的發(fā)病率。