聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子在骨肉瘤患者初次吡柔比星聯合順鉑方案化療后的臨床療效

趙茗 和艷嬌 解明芳 齊典文 王玲 馬天曉 胡彤宇 張國川

河北醫科大學第三醫院骨與軟組織腫瘤科（石家莊050051）

骨肉瘤是青少年最常見的骨原發惡性腫瘤（年發病率：3 ～4/100 萬），惡性度高，易肺轉移［1］。隨著新輔助化療在骨肉瘤治療中的應用，骨肉瘤患者5年生存率已達到了60% ～70%［2］。目前骨肉瘤一線化療藥物為：大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）、阿霉素（adriamycin，ADM）、順鉑（Cisplatin，DDP）、異環磷酰胺（ifosfamide，IFO），治療時可考慮序貫或聯合等多種給藥方式［3］。ADM與DDP 聯合應用是我國骨肉瘤化療的常用方案，骨髓毒性是其最主要的副作用，對粒細胞的影響最為明顯，有文獻報道AP 方案后Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的發生率高達12.4%～100%，而中性粒細胞絕對數（absolute neutrophil count，ANC）減少的患者出現粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）的發生率可達4%～38%［4-6］。ANC 減少及FN 的發生會增加患者感染的風險，延長其住院時間，影響化療效果。

目前，重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhGCSF）已廣泛應用于化療后ANC 減少的預防及治療［7］。但由于其半衰期短，臨床需多日連續注射，增加了患者的痛苦。PEG-rhG-CSF 是rhG-CSF 經單甲氧基聚乙二醇化學修飾后的制劑，在人體內半衰期較rhG-CSF 顯著延長，有文獻報道預防性應用PEG-rhG-CSF 于骨肉瘤化療患者可獲得積極療效［8-9］。患者初次化療時所應用的藥物劑量為足劑量，且機體的免疫系統及造血系統并未受到化療的影響，故本研究擬在骨肉瘤患者初次AP方案后使用PEG-rhG-CSF，更為客觀的觀察其預防骨肉瘤患者AP 方案引起的ANC 減少的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料Ⅲ-Ⅳ級ANC減少的發生率是本項研究的主要觀察目標。選取2017年1月至2020年6月于河北醫科大學第三醫院骨與軟組織腫瘤科初診為骨肉瘤的患者77 例為研究對象。其中男43 例，女34 例，年齡9 ～60 歲，中位年齡18 歲。將77 例患者根據治療方式的不同分為對照組（rhGCSF 組）25 例、觀察組（PEG-rhG-CSF 聯合rhG-CSF組）52 例。兩組患者的基本資料比較見表1。

納入標準：初診患者，入院前未予其他治療；穿刺活檢組織經病理學確診為骨肉瘤患者；體力狀況評分≥70 分；預計生存期＞3 個月；無明顯血液系統疾病征象，且無出血傾向；簽署化療同意書，化療后自愿接受rhG-CSF 或PEG-rhG-CSF 聯合rhG-CSF 治療。

排除標準：非初診患者，入院前已經外院化療；有嚴重心、肝、腎臟等重要器官疾病者；對本品或其他基因工程大腸桿菌來源的生物制品過敏者。本研究經醫院倫理委員會審批通過，治療方式的選擇已告知患者及家屬并簽署知情同意書。

1.2 化療方案及給藥方法兩組患者均為確診后初次化療，方案均為足劑量AP方案。順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司批號：20040813），100 mg/m2，靜脈滴入，1 d；所使用的吡柔比星（pirarubicin，THP）是多柔比星的衍生物，抗瘤譜廣，藥效與多柔比星相當，而惡心、脫發、心臟毒性等副作用較多柔比星更低，國內外有多家中心將其應用于骨肉瘤的治療［10-12］。注射用鹽酸吡柔比星（THP）（翰輝制藥有限公司 批號：H20045983），60 mg/m2，靜脈滴入，2 ～4 d。觀察組在最后一組化療藥物輸入完成后48 h 預防性使用PEG-rhG-CSF（石藥集團有限公司，批號：S20110014），體質量≥45 kg 者給予6 mg/次，＜45 kg 者給予3 mg/次，皮下注射。對照組：化療后48 h 不給予預防性使用PEG-rhG-CSF。密切監測血常規，兩組中出現ANC減少時，即ANC ＜2 × 109/L 時，給予rhG-CSF（深圳未名新鵬生物醫藥有限公司批號：S19990075）5 ～10 μg/kg，每天復查血常規，直至ANC ≥2.0×109/L。

1.3 ANC 減少骨髓抑制分級及FN 定義依照不良反應術語評定標準（common terminology criteria adverse events，CTCAEs）5.0 版將ANC 減少分為4級：Ⅰ級，1.5×109/L ≤ANC ＜2.0×109/L；Ⅱ級，1.0× 109/L ≤ANC ＜1.5 × 109/L；Ⅲ級，0.5 × 109/L ≤ANC ＜1.0 × 109/L；Ⅳ級，ANC ＜0.5 × 109/L。FN 是指ANC ＜0.5 × 109/L 或預計48 h 內下降至ANC ＜0.5 × 109/L，并且合并單次口腔溫度測定≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持續超過1 h。

1.4 觀察項目化療后第3 天至第15 天，隔日查血常規，如出現Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少，則每日監測血常規，直至ANC ≥2.0×109/L。化療前檢查肝腎功能、胸X 射線片和心電圖。觀察兩組化療期間出現ANC 減少的持續時間、Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少及FN的發生率、補充使用rhG-CSF 的劑量和使用時間以及抗生素的使用情況。并觀察藥物毒副作用，如發熱、乏力、肌肉疼痛。

1.5 統計學方法數據統計采用SPSS 19 軟件進行統計學分析。計量資料數據以（）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料率的比較用χ2檢驗、Fisher精確檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料患者一般資料見表1，對照組25例，觀察組52 例。兩組間患者年齡、性別、發病部位、初診時有無肺轉移差異無統計學意義（P＞0.05），兩組間樣本具有可比性。

表1 77 例骨肉瘤患者臨床資料Tab.1 Baseline characteristics of 77 osteosarcoma patients例（%）

2.2 療效分析

2.2.1 兩組患者治療后ANC 減少的持續時間對照組和觀察組的基線ANC 值分別為（3.59±1.52）×109/L 和（3.37 ± 1.02）× 109/L，差異無統計意義（P=0.528）。經過對兩組患者ANC 減少程度以及持續時間的分析，發現在ANC ＜2.0 × 109/L、ANC ＜1.5× 109/L、ANC ＜1.0 × 109/L 和ANC ＜0.5 × 109/L 狀態的持續時間，觀察組較對照組均顯著減少（P＜0.05），見圖1 和表2。

圖1 兩組間ANC 減少持續時間比較Fig.1 Comparison of duration of ANC reduction in 2 groups

2.2.2 兩組患者rhG-CSF 使用情況本研究中兩組患者化療后全部出現ANC 減少，并使用了rhGCSF，與對照組相比觀察組的rhG-CSF 使用劑量及天數較對照組均明顯減少，見圖2、3 及表2。

表2 骨肉瘤患者AP 方案化療后PEG-rhG-CSF 預防性應用的療效觀察Tab.2 The effect of PEG-rhG-CSF on AP treated osteosarcoma patients ±s

表2 骨肉瘤患者AP 方案化療后PEG-rhG-CSF 預防性應用的療效觀察Tab.2 The effect of PEG-rhG-CSF on AP treated osteosarcoma patients ±s

療效指標基線ANC 值（×109/L）ANC ＜2.0×109/L 持續時間（d）ANC ＜1.5×109/L 持續時間（d）ANC ＜1.0×109/L 持續時間（d）ANC ＜0.5×109/L 持續時間（d）Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少［例（%）］FN［例（%）］rhG-CSF 使用情況使用劑量（μg）使用時間（d）抗生素使用情況抗生素［例（%）］抗生素使用時間（d）對照組（n=25）3.37±1.02 7.52±2.1 6.20±1.68 5.00±1.76 3.76±1.54 21（84）14（56.0）1 742.00±356.39 6.36±1.41 13（52.0）6.08±1.89觀察組（n=52）3.59±1.52 5.67±1.64 4.67±1.59 3.81±1.65 2.77±1.65 28（53.8）16（30.8）1 132.31±546.97 4.42±1.61 18（34.6）4.17±1.47 t/χ2值-0.64 4.19 3.87 2.91 2.52 6.63 4.52 5.86 5.13 2.12 3.17 P 值0.528＜0.001＜0.001 0.005 0.014 0.01 0.034＜0.001＜0.001 0.145 0.004

圖2 兩組間rhG-CSF 使用量比較Fig.2 Comparison of dosage of rhG-CSF in 2 groups

圖3 兩組間rhG-CSF 使用時間比較Fig.3 Comparison of duration of rhG-CSF in 2 groups

2.2.3 兩組患者化療后Ⅲ-Ⅳ級ANC減少發生率及FN 發生率的對比兩組患者化療后均全部出現粒細胞減少，其中Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少的發生率對照組（84%）較觀察組（53.8%）顯著降低（P= 0.01）。FN發生率對照組（56%）較觀察組（30.8%）顯著降低（P=0.034）。見圖4、5 及表2。

圖4 兩組間Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少發生率比較Fig.4 Comparison of incidence of 3°～4°ANC reduction in 2 groups

2.2.4 兩組患者化療后抗生素使用情況患者發生FN 后，對照組（52%）與觀察組（34.6%）給予抗生素治療，抗生素使用率差異無統計學意義（P=0.145），抗生素使用時間對照組［（6.08 ± 1.89）d］較觀察組［（4.17 ± 1.47）d］顯著縮短（P= 0.004），見圖6、7 及表2。

圖6 兩組間抗生素使用率比較Fig.6 Comparison of antibiotic utilization rate in 2 groups

2.3 不良反應的發生情況在本次臨床觀察中，兩組中除了少數患者出現肌肉疼痛，未觀察到其他不良反應的發生，其發生率分別為對照組4 例（16%），觀察組10 例（19.2%），差異無統計學意義（P=0.977）。

圖5 兩組間FN 發生率比較Fig.5 Comparison of incidence of FN in 2 groups

3 討論

圖7 兩組間抗生素使用時間比較Fig.7 Comparison of duration of antibiotic use in 2 groups

骨肉瘤治療過程中所采用的大劑量3藥（MAP）或4 藥（MAPI）聯合化療最常見的副作用為骨髓抑制，對中性粒細胞的影響最大［13］。為了保證大劑量化療的順利進行，需要預防性使用G-CSF。文獻表明PEG-rhG-CSF 預防骨肉瘤患者化療后ANC減少具有顯著效果，但由于化療后骨髓抑制受患者體質、骨髓活性、化療次數、藥物累積量、化療方案及順序等多種因素的影響，評估G-CSF 升白療效多存在一定的局限性［14-15］。我中心目前采用AP-IFO-HDMTX 4 藥序貫治療，AP 方案后患者會出現較其他兩組藥物更為嚴重的骨髓抑制。為了降低化療后諸多影響因素的干擾，本研究專門選取初次化療的患者進行足量的AP 方案治療，對PEG-rhG-CSF 的藥效進行更為準確的評估。

PEG-rhG-CSF 目前已經廣泛應用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤化療后的升白治療，并且與rhG-CSF 有效性及安全性相當［9，16-19］。目前僅有少量文獻對PEG-rhG-CSF 在骨肉瘤化療中應用的藥效及安全性進行了闡述［8，20］。本研究發現預防性應用PEG-rhG-CSF 可以明顯縮短ANC 減少持續的時間，有益于保證后續化療的順利進行。與近年來所發表的PEG-rhG-CSF 在軟組織肉瘤［21］及老年消化道腫瘤［22］化療后預防性應用的療效結果相一致。

本研究首先發現PEG-rhG-CSF 可以顯著縮短化療所致不同水平ANC 減少狀態（ANC ＜2.0 ×109/L、＜1.5×109/L、＜1.0×109/L 以及＜0.5×109/L）持續的時間。本研究入組患者均為初次化療，骨髓造血功能未受到過化療藥物累積作用造成的骨髓毒性，但經過初次AP 方案化療后，骨髓抑制嚴重，與之前報道的PEG-rhG-CSF 在其他實體瘤的使用結果不同［23-24］，即使預防性應用PEG-rhG-CSF后，觀察組患者仍需補打rhG-CSF，補充使用的劑量為（1 742.00 ± 356.39）μg，較對照組（1 132.31 ±546.97）μg 顯著降低，補充使用的時間較對照組顯著縮短，可以看出PEG-rhG-CSF 具有持續升高中性粒細胞的效果，有益于減輕患者痛苦，提高化療依從性。此外還發現預防性應用PEG-rhG-CSF可以顯著降低Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少、FN 的發生率以及抗生素的使用時間。本研究中兩組患者FN 的發生率較前報道更高［4-6］，分別達到對照組56%，觀察組30.8%，考慮與本研究中AP方案的劑量有直接關系。

本研究的局限性在于：（1）樣本量較少，采用單中心，非隨機對照方式分組，無法進行隨機分組；（2）PEG-rhG-CSF 的使用劑量為體質量≥45 kg者給予6 mg/次，＜45 kg 者給予3 mg/次，可能影響部分研究結果。在今后的研究中需納入足夠樣本并對患者遠期預后進行評估。

本研究中可以看到PEG-rhG-CSF 在初次骨肉瘤化療使用AP 方案的患者中起到了積極的預防作用，為后續化療過程中藥物的調整提供了參考依據。需要進一步研究以挖掘PEG-rhG-CSF 在骨肉瘤化療中的應用。