維生素D對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染治療的研究進(jìn)展

趙瀚東 詹麗

摘要：幽門(mén)螺旋桿菌（HP）是一種主要寄生于胃內(nèi)慢性傳染性致病菌，其與消化性潰瘍、胃癌等疾病的形成密切相關(guān)。目前最常推薦的為四聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑以及聯(lián)合兩種抗生素的治療模式。但隨著大量抗生素的使用，HP的耐藥率也逐漸上升，成了根除失敗的關(guān)鍵因素，HP根除失敗已成為影響HP感染患者療效及生活質(zhì)量的關(guān)鍵問(wèn)題。HP根除失敗的其他因素可能與診治不規(guī)范、地域、菌株、個(gè)體差異等息息相關(guān)。有研究表明血清維生素D低水平可能是HP易感性因素之一，因此本文圍繞血清維生素D水平與HP感染相關(guān)性進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：維生素D;幽門(mén)螺旋桿菌;四聯(lián)療法

一、概述

幽門(mén)螺旋桿菌其形態(tài)是一種弧形、盤(pán)曲狀的革蘭氏染色陰性細(xì)菌，其屬于一種專性微需氧菌，在微氧條件下可以穩(wěn)定生長(zhǎng)[1]。Hp 在世界各地廣泛存在，已有大量研究表明，Hp感染與慢性胃部炎癥、消化性潰瘍、以及胃部腫瘤等多種疾病有關(guān)。我國(guó)Hp 感染率約為50%～90%，高于發(fā)達(dá)國(guó)家平均水平（50%～70%），各年齡段的 Hp 感染率隨年齡增加而增加，其中年齡在41歲到60歲之間為感染高發(fā)階段，年齡超過(guò)61歲以上幽門(mén)螺旋桿菌的感染力則逐漸降低，各年齡段人群 Hp 感染率存在顯著差異，而男女性別差異不明顯;不同種族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp 感染同樣存在較大差異，這可能與民族風(fēng)俗、生活習(xí)慣、道德標(biāo)準(zhǔn)以及易感人群等原因有關(guān)[2]。目前我國(guó)常用含有鉍劑的四聯(lián)療法清除HP[3]。研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法總體的 HP 清除率僅占74.9%[4]。HP 清除失敗主要與細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性、質(zhì)子泵抑制劑的代謝途徑、宿主差異、服藥時(shí)間長(zhǎng)短、年齡、基礎(chǔ)疾病以及病人依從性等多種因素有關(guān)[5]。文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)菌耐藥是主要的原因[6]。一些前期的臨床研究表明維生素D缺乏可能與幽門(mén)螺桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，維生素D可以提高根除幽門(mén)螺桿菌的成功率。近來(lái)有研究表明，活性維生素 D 參與 幽門(mén)螺旋桿菌感染的發(fā)生與發(fā)展，可緩解幽門(mén)螺旋桿菌感染的疾病進(jìn)程。

二、幽門(mén)螺旋桿菌與血清維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，屬于環(huán)戊烷多氫菲類化合物，維生素D以維生素D2和維生素D3兩種最主要的形式存在，其在維持體內(nèi)鈣磷代謝發(fā)揮著重要作用外還參與人體多種生理過(guò)程。維生素D主要是通過(guò)食物獲得，也可通過(guò)陽(yáng)光照射獲得，后者通過(guò)陽(yáng)光照射使得皮膚中 7-脫氫膽固醇（ 7-DHC） 轉(zhuǎn)化為前維生素 D3，然后與血液中維生素D 結(jié)合蛋白（ DBP） 結(jié)合，在肝臟維生素D-25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為 25-羥基維生素 D3[25-（ OH） D3]，最終在腎臟中通過(guò)1α-羥化酶轉(zhuǎn)化為 1，25-（ OH） 2D3從而發(fā)揮作用[7]。

目前多數(shù)研究結(jié)果支持維生素 D 和幽門(mén)螺旋桿菌感染之間具有相關(guān)性，在YangL等[8]的一項(xiàng)meta分析中證明幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者的平均25（OH）D水平低于幽門(mén)螺桿菌陰性的患者，提示維生素D是幽門(mén)螺桿菌感染的保護(hù)因子。此外，維生素D可以提高根除幽門(mén)螺桿菌的成功率。在一項(xiàng)納入414例患者的橫斷面研究中定義血清25（OH）維生素D含量低于20 ng / mL為維生素D缺乏癥，結(jié)果表明幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性組中維生素D缺乏癥（<20 ng / mL）的患者多于幽門(mén)螺桿菌陰性組，維生素D缺乏可能與幽門(mén)螺桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[9]。維生素D受體（VDR）是轉(zhuǎn)錄因子核受體家族的成員，其在先天免疫中起關(guān)鍵作用，研究表明幽門(mén)螺桿菌感染時(shí)胃上皮中VDR的表達(dá)上調(diào);VDR在胃粘膜穩(wěn)態(tài)和宿主免受幽門(mén)螺桿菌感染中起著重要作用[10]。還發(fā)現(xiàn)了兒童幽門(mén)螺旋桿菌感染患者的血清維生素D水平較低，在GaoT等[11]一項(xiàng)大型的橫斷面研究中，共納入了6，896名嬰幼兒進(jìn)行研究，結(jié)果表明幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性組血清維生素D缺乏癥明顯高于幽門(mén)螺旋桿菌陰性組（P<0.001）。

三、維生素D對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療作用

（一）、幽門(mén)螺旋桿菌的致病機(jī)制

幽門(mén)螺旋桿菌是一種微需氧革蘭染色陰性弧狀細(xì)菌，在胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及活動(dòng)性胃炎等疾病中是重要的致病菌，另外也參與了胃黏膜的腸上皮化生、萎縮性胃炎等一些癌前病變的發(fā)生。幽門(mén)螺旋桿菌致病的復(fù)雜性與它的自身形態(tài)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生的毒素和宿主本身的免疫因素密切相關(guān)[12]。也有文獻(xiàn)報(bào)道幽門(mén)螺旋桿菌本身可以產(chǎn)生粘附素、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞毒素并且能夠減弱胃液的黏稠度，從而造成胃液的滲透性降低，增強(qiáng)了幽門(mén)螺旋桿菌的穿透性，使其能夠在胃黏膜中扎根生存并且釋放毒素，從而造成胃黏膜的損害，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生[13]。

（二）、目前根除幽門(mén)螺旋桿菌的常用方法以及存在問(wèn)題

四聯(lián)療法（quadruple chemotherapy）即使用鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑和2種生素聯(lián)合根除 Hp 感染，是目前常用根除HP的治療方案。常見(jiàn)的聯(lián)合方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑或者質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環(huán)素+呋喃唑酮，服用14天左右。停藥4周后，復(fù)查 Hp的根除情況。但現(xiàn)在由于抗生素的使用，幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)抗生素的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)，根除率也在逐漸下降[14]。這是目前我們面臨的主要問(wèn)題。也有文獻(xiàn)報(bào)道益生菌聯(lián)合四聯(lián)方案有較好的根除效果[15]。其他的治療方法如生活習(xí)慣干預(yù)[16]、心理干預(yù)[17]等。因此面對(duì)目前HP存在對(duì)抗生素的耐藥性迫使人們尋求新的治療方案，有研究表明血清維生素D水平與幽門(mén)螺旋桿菌的感染有一定程度的關(guān)聯(lián)性。

（三）、維生素D水平與HP感染的臨床性研究

近年來(lái)血清維生素D低水平與幽門(mén)螺旋桿菌易感性及是否根治成功成為熱點(diǎn)研究。在一項(xiàng)研究中，定義第一組（充足）的維生素D≥20 ng / mL，而第二組（不足）的維生素D <20 ng / mL。結(jié)果表明，與成功治療組相比，根除失敗組的平均25[OH] D水平顯著降低[18]。也有研究表明25-OH維生素D缺乏可能被認(rèn)為是與根除幽門(mén)螺桿菌失敗有關(guān)的危險(xiǎn)因素，這可能導(dǎo)致在根除幽門(mén)螺桿菌之前需要補(bǔ)充維生素D[19]。AnticoA等對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染性胃炎患者的血清維生素D濃度進(jìn)行測(cè)定，表明血清維生素D低水平可能是胃黏膜上皮易被侵襲的誘因。在一項(xiàng)多中心觀察性前瞻性隊(duì)列研究中表明高水平的血清維生素D水平與低水平的血清維生素D相比前者幽門(mén)螺桿菌的根除率更高（P = 0.005）[20]。

各種研究報(bào)道了2型糖尿病（T2DM）的幽門(mén)螺桿菌根除率較低，再感染率更高。維生素D具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，據(jù)報(bào)道維生素D受體（VDR）在對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌活性中具有作用。在HuangB[21]等研究中，其目的是評(píng)估25-羥基維生素D在T2DM中根除幽門(mén)螺桿菌中的作用。該研究結(jié)果表明：根除失敗組的維生素D平均濃度低于根除成功組且通過(guò)激活維生素D的使用將血清25-羥基維生素D升高至適當(dāng)水平可以提高根除率。

（四）、維生素D對(duì)HP的作用機(jī)制

有研究表明維生素D3治療通過(guò)激活PDIA3受體引起溶酶體降解功能恢復(fù)，從而促進(jìn)PDIA3-STAT3蛋白復(fù)合物的核易位并隨后上調(diào)MCOLN3通道，從而使溶酶體Ca（2+）釋放增強(qiáng)和溶酶體酸化正常化。而溶酶體降解功能恢復(fù)后就可以驅(qū)動(dòng)幽門(mén)螺桿菌通過(guò)自身溶酶體途徑消除[22]。一種源自維生素D3分解的茚化合物，也具有抗菌作用。在WanibuchiK[23]等項(xiàng)研究中，使用維生素D2或維生素D3為原料合成了新的茚化合物。其研究結(jié)果表明，這種新合成的茚化合物的烷基具有與幽門(mén)螺桿菌膜脂質(zhì)成分的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PtdEtn）相互作用的關(guān)鍵構(gòu)象，從而最終誘導(dǎo)了細(xì)菌的分解。另外，幽門(mén)螺桿菌顯示出對(duì)諸如3-羰基類固醇，維生素D和茚化合物的脂質(zhì)的細(xì)菌分解作用的高度敏感性[24]。這些脂質(zhì)也被認(rèn)為與幽門(mén)螺桿菌膜的肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺具有相互作用，并最終賦予該細(xì)菌殺菌作用。有研究表明維生素D3分解產(chǎn)物也可通過(guò)膜二甲基豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PE）增強(qiáng)對(duì)幽門(mén)螺桿菌的有效殺菌作用[25]。

四、小結(jié)

血清維生素D低水平與幽門(mén)螺旋桿菌感染相關(guān)，聯(lián)合維生素D補(bǔ)充劑是否可以提高HP的根除率尚待評(píng)估。這需要大樣本隨機(jī)病例對(duì)照來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，方便為以后HP的根除以及與HP感染相關(guān)疾病的治療提供新的思路。所以說(shuō)HP高感染率以及低根除率現(xiàn)如今還是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。我們要繼續(xù)對(duì)HP本身的生物特性、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及HP的致病機(jī)制進(jìn)行研究，從而為根除HP尋求更有效治療方法。

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