炮制對知母化學成分及藥理作用影響的研究進展

白浩東 張子東 蘇慧琳 李雨昕 匡海學 王秋紅

中圖分類號 R283;R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2159-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.19

摘 要 目的：了解炮制對知母化學成分和藥理作用的影響，為知母飲片的深入開發(fā)利用提供參考。方法：以“知母”“炮制工藝”“化學成分”“藥理作用”“Anemarrhena asphodeloides Bge.”“processing procedure”“chemical constituent”“pharmacological action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1999年6月-2020年12月發(fā)表的相關(guān)文獻，將知母的現(xiàn)代炮制工藝及炮制對知母化學成分和藥理作用的影響進行整理與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：目前知母主要的炮制工藝有鹽炙、酒炙、炒制。知母經(jīng)鹽炙后，多種單體皂苷、芒果苷和多糖類成分含量均升高;經(jīng)酒炙后，知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅢ、芒果苷、新芒果苷、異芒果苷和多糖類成分含量均升高;經(jīng)炒制后，菝葜皂苷元、知母皂苷Ⅰ、芒果苷和多糖類成分含量均升高。知母炮制后藥理作用的改變主要體現(xiàn)在降血糖、改善甲狀腺功能亢進、解熱、抗炎等方面。然而知母炮制后藥理作用的改變與化學成分之間的對應關(guān)系研究尚不深入，后續(xù)應將知母炮制后的化學成分變化規(guī)律與藥理作用之間的相關(guān)性作為研究重點，應用現(xiàn)代研究技術(shù)闡明知母炮制原理，著力探討知母炮制前后藥理作用改變的內(nèi)在原因。

關(guān)鍵詞 知母;炮制工藝;化學成分;藥理作用

知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根莖，性寒，味苦、甘，歸肺、胃、腎、大腸經(jīng)，具有清熱瀉火、滋陰潤燥的功效[1]。知母首次記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，主消渴熱中、除邪氣、下水、補不足、益氣[2]。知母生品苦寒、清泄滑利，善于清肺、胃實熱，生津潤燥;鹽炙后可引藥下行，專于入腎，善于滋陰降火[2]。現(xiàn)階段，有關(guān)生知母的研究較為全面，而其炮制品的研究雖然在不斷地深入，但關(guān)于其炮制前后化學成分和藥理作用變化的研究相對較少，難以歸納出其成分變化與藥理作用之間的規(guī)律。因此，筆者以“知母”“炮制工藝”“ 化學成分”“藥理作用”“Anemarrhena asphodeloides Bge.”“processing procedure”“chemical constituent”“pharmacological action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1999年6月-2020年12月發(fā)表的相關(guān)文獻，將知母的現(xiàn)代炮制工藝及炮制對知母化學成分和藥理作用的影響進行整理與總結(jié)，為知母的深入開發(fā)利用提供參考。

1 知母炮制工藝研究概況

2020年版《中國藥典》中記載知母的制法為：除去雜質(zhì)，洗凈，潤透，切厚片，干燥，去毛屑;鹽知母的制法為：取知母片，照鹽水炙法[2020年版《中國藥典》（四部）通則0213]炒干[1]。2020年版《吉林省中藥飲片炮制規(guī)范》中記載酒知母的制法為：取知母片，照酒炙法[2020年版《中國藥典》（四部）通則0213]炒干至切面顏色加深時取出[3]。2018年版《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》中記載炒知母的制法為：取知母，照清炒法炒至微具焦斑，取出，放涼，篩去灰屑[4]。

1.1 鹽炙工藝

李習平等[5]以芒果苷的含量作為評價指標，以用鹽量、炒制溫度、炒制時間為參數(shù)，優(yōu)化鹽知母的炮制工藝，得到其最優(yōu)炮制工藝為：每100 g知母加2 g鹽，潤透，在160 ℃條件下炒制4 min。王曉婷等[6]以具有藥理活性的知母皂苷BⅡ、AⅢ和芒果苷含量作為評價指標，以用鹽量、炒制時間、炒炙溫度為考察因素，采用CCD響應面法優(yōu)化鹽知母的炮制工藝，得到其最優(yōu)炮制工藝為：每100 g知母加3 g鹽，在150 ℃條件下炒制12 min。馮倩茹等[7]以知母皂苷BⅡ、AⅢ和芒果苷含量作為評價指標，采用操作方便、控制穩(wěn)定的微波法優(yōu)化其炮制工藝，得到的最優(yōu)炮制方法為：每100 g知母加2 g鹽，悶潤40 min，以60%微波強度加熱2 min。

1.2 酒炙工藝

陳麗等[8]以知母皂苷BⅡ含量為指標，以炒制時間、悶潤時間和炒制溫度為考察因素，對知母酒炙工藝進行優(yōu)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炒制溫度對知母皂苷BⅡ的影響較大，炒制時間影響次之，悶潤時間的影響最小;所得最優(yōu)工藝為：每100 g知母加18 g 黃酒，拌勻，悶潤0.5 h，在80 ℃條件下炒制20 min。

2 知母炮制前后化學成分含量的變化

中藥在炮制過程中，其凈制、切制、火制與加輔料制均可影響中藥藥性和臨床療效[9]。知母生品主要用于肺、胃熱，以除煩渴;知母鹽炙品主要用于滋腎陰、滑腸、退虛熱。由此推測，知母炮制前后其藥理作用發(fā)生改變的原因可能與其主要化學成分的改變有關(guān)。基于此，筆者對知母炮制前后的皂苷類、黃酮類及多糖類成分含量的變化情況進行歸納總結(jié)。

2.1 皂苷類成分

皂苷類成分是知母中主要的藥效成分，知母根莖中皂苷含量為6%[10]。邵志愿等[11]采用高效液相色譜-蒸發(fā)光檢測器法（HPLC-ELSD）測定知母炮制前后皂苷類成分的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽炙后，知母皂苷BⅡ含量降低，知母皂苷AⅢ含量升高;由此推測，知母炮制后部分知母皂苷BⅡ可能會轉(zhuǎn)化成知母皂苷AⅢ。黨小平等[12]同樣采用HPLC-ELSD法分析了知母鹽炙前后菝葜皂苷元的含量變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與知母生品比較，知母鹽炙品中菝葜皂苷元含量略高;由此推測，知母與輔料加熱過程中部分皂苷發(fā)生了分解，使得知母鹽炙后菝葜皂苷元含量水平更高。季德等[13]通過建立HPLC-串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC-MS）分析知母炮制前后知母皂苷E1、BⅡ、BⅢ、Ⅰ、AⅡ、AⅢ含量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母鹽炙后知母皂苷AⅡ、AⅢ含量變化不明顯，知母皂苷E1、BⅡ、Ⅰ含量降低，知母皂苷BⅢ含量升高;由此推測，知母皂苷E1、BⅡ、Ⅰ在炮制過程中可能會轉(zhuǎn)化成知母皂苷BⅢ。陳麗[14]采用HPLC法測定知母酒炙前后皂苷類成分的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酒炙后知母皂苷BⅡ含量的下降水平和知母皂苷AⅢ含量的升高水平均為1%左右，由此推測兩者之間可能存在轉(zhuǎn)化關(guān)系。高慧等[15]采用HPLC法比較了知母炮制前后菝葜皂苷元的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母炒制、鹽炙后菝葜皂苷元的含量均有所升高。鄭威等[16]采用超高效液相色譜（UPLC）-MS法測定生知母、鹽知母中知母皂苷AⅠ、AⅡ、 AⅢ、BⅡ、BⅢ、Ⅰ、Ⅰa的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這7種知母皂苷的含量均升高;其中，知母皂苷 AⅢ、BⅡ、BⅢ、Ⅰ、Ⅰa 的含量升高顯著，分別增加了43.78%、38.77%、25.84%、28.21%、22.51%。閆麗等[17]采用HPLC -電霧式檢測器法（HPLC-CAD）比較了知母鹽炙前后知母皂苷AⅢ、BⅡ、BⅢ、E的含量變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母皂苷AⅢ、BⅢ含量升高，知母皂苷E含量降低。Zhao等[18]探討了不同炮制方法對知母化學成分的影響，采用HPLC法對知母皂苷BⅢ、AⅢ、Ⅰ進行含量測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母酒炙后知母皂苷Ⅰ含量增加，炒制后知母皂苷BⅢ含量降低。王曉婷[19]采用UPLC-MS法測定生知母和鹽知母中知母皂苷AⅢ、BⅢ的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與生知母比較，鹽知母中知母皂苷AⅢ、BⅢ含量升高。上述知母炮制前后皂苷類成分的含量變化情況見表1。

2.2 黃酮類成分

知母中黃酮類成分是其發(fā)揮清熱和抗炎作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[20-21]。邵志愿等[11]采用HPLC -紫外檢測器法（HPLC-UV）測定知母中黃酮類成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母鹽炙后新芒果苷、芒果苷的含量降低，異芒果苷的含量無明顯變化。劉敏等[22]采用HPLC法分析生知母、炒知母中芒果苷、新芒果苷的含量變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炒制后知母中新芒果苷含量降低、芒果苷含量升高。這可能是由于炒制后新芒果苷上的糖苷基（Glc-O）穩(wěn)定性變差，使得糖苷鍵斷裂轉(zhuǎn)化為芒果苷，其轉(zhuǎn)化過程詳見圖1。

李習平等[23]比較了不同知母炮制品中芒果苷含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各知母炮制品中芒果苷含量均升高，且鹽炙品中芒果苷含量最高;由此推測芒果苷含量升高的原因，一方面可能是新芒果苷中部分糖苷鍵發(fā)生斷裂，一方面可能是鹽的加入使得異芒果苷發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，但具體的原因有待進一步研究。陳麗[14]采用HPLC法測定知母酒炙前后黃酮類成分含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母酒炙后芒果苷含量升高了0.25%、異芒果苷含量升高了0.11%。王曉婷[19]采用UPLC-MS法測定生知母和鹽知母中芒果苷的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與生知母比較，鹽知母中芒果苷含量升高。黨小平等[12]的研究也發(fā)現(xiàn)，知母經(jīng)過鹽炙后芒果苷含量有所升高。宋澤璧等[24]采用硅膠柱色譜技術(shù)從知母生品和鹽炙品的70%乙醇提取物中分離得到了牡荊素，并通過HPLC法測定了知母炮制前后牡荊素的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母經(jīng)鹽炙后牡荊素的含量降低。上述知母炮制前后黃酮類成分的含量變化情況見表2。

2.3 多糖類成分

知母多糖是知母發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。研究表明，知母多糖具有明顯的降血糖、抗炎、抗氧化作用[25]。徐芳等[26]采用紫外分光光度法測定知母生品及其不同炮制品中多糖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母各炮制品中多糖含量均有所升高，且鹽知母中多糖含量最高，酒知母中次之 ;由此推測，知母炮制品中多糖含量升高可能是因為炮制過程中溫度升高，使部分糖蛋白的糖肽鍵發(fā)生了斷裂。李習平等[27]采用苯酚-硫酸法測定知母炮制前后的多糖含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母不同炮制品中多糖含量有所不同，依次為鹽炙品>清炒品>酒炙品>生品。雷霞等[28]采用UPLC-MS法和苯酚硫酸法對知母炮制前后的化學成分進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母鹽炙后多糖含量高于其生品。陳麗[14]采用紫外分光光度法測定知母炮制前后多糖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母經(jīng)酒炙后，其多糖含量升高了1.82%。上述知母炮制前后多糖類成分的含量變化情況見表3。

3 知母炮制前后藥理作用的變化

現(xiàn)代藥理學研究表明，知母在降血糖、治療甲狀腺功能亢進、解熱、抗腫瘤和抗病原微生物等方面具有顯著的藥理作用。基于此，筆者對知母炮制前后藥理作用的變化進行歸納總結(jié)。

3.1 降血糖作用

糖尿病是目前危害人體健康的重要疾病之一，其在臨床上常見口渴、尿多、尿頻等癥狀，屬于中醫(yī)上的“消渴”范疇。研究表明，知母鹽炙后清熱利濕作用增強，同時入腎經(jīng)能力增強、補腎作用增加，從而更有利于糖尿病的治療[29]。α-葡萄糖苷酶是一類糖苷水解酶，主要功能為水解葡萄糖苷鍵、釋放葡萄糖，因此α-葡萄糖苷酶抑制劑被認為是治療2型糖尿病最有效的方法[30]。張爽等[31]通過建立Caco-2單層細胞模型，并采用CCK-8法比較知母鹽制前后的降血糖作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母水煎液對蔗糖酶、麥芽糖酶的活性均有抑制作用，且鹽知母優(yōu)于生知母;而在抑制葡萄糖吸收方面，鹽知母的抑制效果略高于生知母，由此推測，鹽知母的降血糖機制可能與抑制蔗糖酶、麥芽糖酶、α-葡萄糖苷酶的活性有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母和酒知母均能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，且酒知母的抑制作用更強[32]。高慧等[33]對四氧嘧啶誘導的糖尿病模型大鼠分別灌胃生知母、鹽知母水煎液，并在給藥7 d后測定大鼠的血糖值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母水煎液均能降低大鼠血糖，且鹽知母水煎液的降血糖作用更為顯著。鄭威等[16]以生知母、鹽知母的醇提物干預2型糖尿病模型小鼠，并采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測了小鼠血清中的空腹胰島素（FINS）、瘦素（LEP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母醇提物對2型糖尿病模型小鼠均具有顯著的降糖作用，且鹽知母醇提物能促進胰島素分泌、增強降血糖作用。

3.2 改善甲狀腺功能亢進

現(xiàn)代醫(yī)學認為，甲狀腺功能亢進與Na+-K+-ATP酶活性異常升高有關(guān)：當Na+-K+-ATP酶活性升高時，將激活細胞膜上鈉鉀泵的活動，導致人體能量代謝發(fā)生改變，使基礎(chǔ)代謝率增高、熱量增加，從而表現(xiàn)出甲狀腺功能亢進[34]。佟連琨等[35]用生知母、鹽知母水煎液灌胃甲狀腺功能亢進模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與生知母水煎液比較，鹽知母水煎液可顯著降低模型大鼠紅細胞膜上Na+-K+- ATP酶活性。吳瑩等[36]選擇血清中的游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和尿中17-羥皮質(zhì)類甾醇（17-OHCS）為指標，考察生知母、鹽知母的水煎液對甲亢陰虛模型大鼠的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母水煎液均能降低模型大鼠血清中FT3、FT4和尿中17- OHCS的含量，且鹽知母水煎液改善大鼠甲狀腺功能亢進癥狀的效果更好。郭志力等[37]的研究表明，生知母和鹽知母均能改善小鼠甲狀腺功能亢進癥狀，且鹽知母的效果優(yōu)于生知母。

3.3 解熱作用

高慧等[15]比較了知母炮制前后對發(fā)熱模型大鼠的解熱作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母水煎液均能顯著降低大鼠的體溫，且鹽知母水煎液較生知母水煎液的降溫效果更明顯。賈小舟[38]比較了生知母多糖與鹽知母多糖對發(fā)熱模型大鼠的解熱作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生知母多糖和鹽知母多糖均具有顯著的解熱作用，且鹽知母多糖的解熱作用優(yōu)于生知母多糖。

3.4 其他藥理作用

雷霞等[28]研究發(fā)現(xiàn)，生知母、鹽知母水煎液均能促進便秘模型大鼠的腸道蠕動，且生知母水煎液的通便作用明顯弱于鹽知母水煎液;進一步研究發(fā)現(xiàn)，知母炮制后潤腸通便作用增強的原因可能與多糖類成分增加有關(guān)。韓云霞等[39]以最低抑菌濃度為指標，考察不同知母炮制品提取物的體外抗菌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，知母經(jīng)過酒炙、鹽炙以及炒制后的提取物對痢疾桿菌和金黃色葡萄球菌均有抑制作用;其中，知母鹽炙品提取物對痢疾桿菌的抑菌作用最強，不同知母炮制品提取物對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度無差異。支美汝等[40]的研究表明，生知母、鹽知母均能降低炎癥模型小鼠的耳腫脹度、足趾腫脹度，并能抑制巨噬細胞分泌NO，從而發(fā)揮抗炎作用，且鹽知母的抗炎作用優(yōu)于生知母。

4 討論

由知母炮制工藝現(xiàn)狀可知，知母的炮制由于輔料和炮制方法的不同而呈現(xiàn)為多種不同類型的飲片，如酒知母、鹽知母和炒知母等，而現(xiàn)行2020年版《中國藥典》只收錄了知母（生品）和鹽知母兩種飲片規(guī)格[1]。通過查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，知母現(xiàn)代炮制工藝主要以知母皂苷BⅡ、AⅢ和芒果苷作為質(zhì)量評價指標，但這并不能全面反映知母炮制前后的化學成分差異。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，植物多糖作為生物體內(nèi)重要的生物大分子，具有廣泛的藥理活性[8]，因此筆者建議在知母以往的評價指標基礎(chǔ)上，將知母多糖也作為其炮制的評價指標之一。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥炮制后其化學成分主要是通過分解反應、異構(gòu)化反應、氧化反應等幾個途徑達到藥物的增效減毒作用[41]。知母經(jīng)過炮制后，主要表現(xiàn)在黃酮類、皂苷類以及多糖類成分的變化;其炮制前后藥效存在差異的原因可能是由于知母經(jīng)鹽炙、酒炙、炒制后，化學成分含量及種類均不同程度地改變。與生知母比較，知母經(jīng)鹽炙后，多種單體皂苷、芒果苷和多糖類成分含量均升高;經(jīng)酒炙后，知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅢ、芒果苷、新芒果苷、異芒果苷和多糖類成分含量均升高;經(jīng)炒制后，菝葜皂苷元、知母皂苷Ⅰ、芒果苷和多糖類成分含量均升高。知母炮制后藥理作用的改變主要體現(xiàn)在降血糖、改善甲狀腺功能亢進、解熱、抗炎等方面。例如知母鹽炙后，其降血糖作用、改善甲狀腺功能亢進作用增強，這可能與知母鹽炙后知母皂苷Ⅰ、AⅢ等成分含量升高，知母皂苷E、E1含量降低有關(guān)。

綜上所述，知母炮制前后在化學成分和藥理作用方面均存在變化，但具體藥理作用的改變與化學成分之間的對應關(guān)系研究尚不深入。筆者認為在今后的研究中，應將知母炮制后的化學成分變化規(guī)律與藥理作用之間的相關(guān)性作為研究重點，應用現(xiàn)代研究技術(shù)闡明知母炮制原理，著力探討知母炮制前后藥理作用改變的內(nèi)在原因，以期為知母飲片的綜合開發(fā)提供基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2021-02-09 修回日期：2021-07-06）

（編輯：唐曉蓮）