葫蘆素B抗腫瘤作用機制研究進展

汪小莉 李華 李東 徐成 林冰雪 陽泰 張濤

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2164-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.20

摘 要 目的：了解葫蘆素B的抗腫瘤作用機制，以期為該化合物的進一步開發應用提供理論參考。方法：以“葫蘆素B”“腫瘤”“癌癥”“cucurbitacin B”“CuB”“tumor”“cancer”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、EBSCO、PubMed、Web of Science 等數據庫中組合查詢2000年1月-2021年6月發表的相關文獻，對葫蘆素B抗腫瘤作用機制進行總結歸納。結果與結論：葫蘆素B對多種惡性腫瘤均具有顯著的抗腫瘤作用，其作用機制主要是通過調控Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子3 （JAK/STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Notch、Wnt、血管內皮生長因子/黏附灶激酶/基質金屬蛋白酶9（VEGF/FAK/MMP-9）等信號通路，進而發揮抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、抑制細胞遷移和侵襲、抗血管生成、破壞細胞骨架、改變表觀遺傳、誘導自噬、誘導細胞衰老等作用。此外，葫蘆素B的抗腫瘤作用往往涉及多個腫瘤表型，是一種多靶點、多途徑的抗腫瘤藥物，其對信號通路的效應具有腫瘤差異性。葫蘆素B還可以有效改善腫瘤細胞對阿霉素、吉非替尼、紫杉醇等藥物的耐藥現象，與臨床常用的抗腫瘤藥物如順鉑、多西他賽、吉西他濱等聯合使用也可極大地提高治療效果。

關鍵詞 葫蘆素B;腫瘤;作用機制;信號通路

癌變是一個多環節、多步驟的過程，每個階段都伴隨著不同的腫瘤表型變化，從而也預示著惡性腫瘤的治療具有多途徑、多靶點的特征。許多天然化學成分均被證明對多種腫瘤具有抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制細胞遷移和侵襲等作用，且在癌癥進展過程中對多個靶點均具有顯著作用優勢[1]。葫蘆素（cucurbitacin） 是一類從葫蘆科植物中分離提取的四環三萜類化合物，其母核結構為四環三萜，具有高度氧化性[2]。據報道，葫蘆科家族（包括葫蘆科、苦瓜屬、黃瓜屬等）中至少有100種葫蘆素存在[3]。已知的葫蘆素及其衍生物主要有40種，按化學結構分為葫蘆素A、B、C、D、E、I、H、Q、R和二氫葫蘆素B等12類[4]。其中，葫蘆素B是葫蘆素家族中含量最豐富的成員之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、保肝、免疫調節等藥理作用[5]。且相關研究發現，葫蘆素B對多種惡性腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用，其作用機制涉及多個腫瘤表型和信號通路;另外，葫蘆素B還可改善腫瘤治療的耐藥現象，與多種抗腫瘤藥物聯合應用可發揮協同增效的作用[6]。基于此，筆者以“葫蘆素B”“腫瘤”“癌癥”“cucurbitacin B”“CuB”“tumor”“cancer”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、EBSCO、PubMed、Web of Science 等數據庫中組合查詢2000年1月-2021年6月發表的相關文獻，對葫蘆素B抗腫瘤作用機制的研究進行綜述，以期為該化合物的進一步開放應用提供理論參考。

1 抑制細胞增殖

細胞增殖是生物體的重要生命特征，也是生物體生長、發育、繁殖和遺傳的基礎。惡性腫瘤是一種不受控制的增殖綜合征，因此，抑制腫瘤細胞增殖或生長是目前抗腫瘤藥物發揮作用的最常見機制之一。信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）是癌癥中異常激活的致癌基因，可介導Janus激酶（JAK）/STAT3信號通路[7]。Khan等[8]研究發現，葫蘆素B對表皮生長因子受體（EGFR）野生型和突變型肺癌細胞均表現出抗增殖作用，其機制涉及抑制磷脂酰肌醇激酶-3激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）信號通路和STAT3信號通路。譚立君等[9]也研究發現，葫蘆素B可通過抑制STAT3蛋白的表達，引起細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡，進而抑制卵巢癌細胞的生長。黃琛[10]和張國建等[11]均研究發現，葫蘆素B對結腸癌細胞的增殖抑制作用與STAT3活性有關。蛋白磷酸酶2A（CIP2A）是一種內源性CIP2A（PP2A）抑制劑，能促進多種實體腫瘤的生長和轉化，是腫瘤治療的潛在靶點;肥大/干細胞生長因子受體（C-kit）屬于原癌基因C-kit編碼的Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員，其可通過一系列反應激活下游信號轉導通路，從而調節細胞的生長與增殖[12]。相關研究表明，葫蘆素B可通過下調CIP2A/PP2A/C-kit信號通路發揮抑制急性髓性白血病細胞生長和誘導細胞凋亡的作用[12]。整合素（integrins）是一種細胞黏附分子，具有聯系細胞外部與內部結構的作用，在復雜的多步驟惡性腫瘤進展過程中扮演著重要角色[13]。Gupta等[2]研究發現，葫蘆素B可通過integrin-人表皮生長因子受體2（HER2）信號通路抑制乳腺癌細胞生長。Shang等[14]研究發現，葫蘆素B可通過上調磷酸酶-張力蛋白基因（PTEN），抑制Akt信號通路的激活，從而抑制神經母細胞瘤細胞增殖。Aribi等[15]研究發現，葫蘆素B聯合多西他賽或吉西他濱，可顯著抑制乳腺癌細胞增殖，降低乳腺癌異種移植瘤模型裸鼠的腫瘤體積。El-Senduny等[16]使用葫蘆素B對卵巢癌細胞進行預處理，發現其可通過上調活性氧簇（ROS）水平，下調細胞外調節蛋白激酶1/2（pERK1/2）和磷酸化STAT3（p-STAT3）水平，顯著增加順鉑對卵巢癌細胞的毒性，從而抑制細胞的增殖。本課題組也研究發現，葫蘆素B聯合索拉非尼可通過抑制STAT3磷酸化，進而發揮協同抗肝癌細胞生長的效應[17]。此外，本課題組還發現，葫蘆素B可以抑制CD133+HepG2肝癌干細胞樣細胞的生長，其作用機制是通過下調STAT3磷酸化，進而抑制細胞周期蛋白B1（Cyclin B1）、CDK1和CD133的表達[18]。

2 阻滯細胞周期

細胞周期是細胞生命活動的基本過程，所有體細胞均通過細胞周期進程決定的有絲分裂過程來進行增殖[19]。靶向細胞周期，使細胞阻滯在某一時相從而阻斷細胞增殖，是目前腫瘤治療的研究熱點。研究表明，葫蘆素B可以通過抑制STAT3活性，阻滯多種腫瘤細胞（如胰腺癌Panc-1、Miapca-2細胞，白血病K562細胞，喉癌Hep-2細胞以及乳腺癌SKBR-3、MCF-7細胞）進入G2/M期[3，20-21]。但也有部分研究指出，葫蘆素B阻滯細胞周期的作用機制不依賴于STAT3。例如Yasuda等[22]研究發現，葫蘆素B對STAT3活性無影響，但可降低Cyclin B1、細胞分裂周期蛋白25C（CDC25C）的表達，激活胱天蛋白酶（caspase）活性，進而誘導結直腸癌細胞G2期阻滯和凋亡。Guo等[23]研究發現，葫蘆素B不影響STAT3的激活，而是通過激活細胞周期檢測點激酶1-CDC25C-周期蛋白依賴性激酶1（Chk1-CDC25C-Cdk1）和p53-14-3- 3-σ信號通路，將肺癌細胞阻滯于G2/M期。據報道，其他信號通路也參與了葫蘆素B阻滯腫瘤細胞周期的作用。例如Dandawate等[24]研究發現，葫蘆素B可通過抑制Notch信號通路，誘導G2/M期細胞周期阻滯。另有研究表明，葫蘆素B將細胞周期阻滯于不同時相的效應還與腫瘤細胞的類型有關。例如Chan等[25]和Zhang等[26]研究發現，葫蘆素B可分別誘導肝癌BEL-7402細胞和HepG2細胞發生S期阻滯;而Gao等[27]研究發現，葫蘆素B可使前列腺癌細胞發生Sub-G0/G1期阻滯。這些研究為葫蘆素B的抗腫瘤作用機制提供了新的靶點，同時也表明其阻滯細胞周期的作用和對信號通路的影響可因具體腫瘤或腫瘤細胞系的不同而有所差異。

3 誘導細胞凋亡

細胞凋亡和細胞增殖是維持機體細胞數量動態平衡的基本機制。細胞凋亡減少是惡性腫瘤的標志之一，因此細胞凋亡也成為目前抗腫瘤治療的常見靶點。Zhang等[28]指出，葫蘆素B可通過抑制STAT3的磷酸化，誘導胰腺癌細胞凋亡。何臣等[29]研究發現，葫蘆素B可抑制STAT3信號通路的活化，下調Bcl-2蛋白表達，從而誘導肺癌H1975細胞凋亡。Yar Saglam等[30]將葫蘆素B與吉非替尼聯合作用于結直腸癌細胞，發現可顯著抑制細胞生長并誘導細胞凋亡，其作用機制與調節EGFR和JAK/STAT信號通路相關。Ding等[31]指出，葫蘆素B聯合三氧化二砷誘導淋巴瘤Ramos細胞凋亡，其作用與抑制該細胞中STAT3的磷酸化有關。MAPK信號通路是參與細胞增殖、分化和凋亡的重要通路，p38MAPK、ERK和c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK家族的重要成員[32]。相關研究表明，葫蘆素B可通過影響STAT3和MAPK信號通路，誘導神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞和白血病K562細胞凋亡[33-34]。還有研究發現，葫蘆素B可通過影響PI3K和MAPK信號通路，誘導細胞凋亡，最終抑制非小細胞肺癌細胞的生長[35]。馮杰[36]研究發現，葫蘆素B聯合奧沙利鉑可協同抑制結直腸癌細胞的增殖并誘導其凋亡，其作用機制與抑制Akt/mTOR信號通路，下調Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白（Bax）比值以及上調凋亡相關蛋白表達有關。除此之外，Qin等[37]研究發現，葫蘆素B可通過CIP2A/PP2A/Akt信號通路，誘導膠質瘤細胞凋亡。Klungsaeng等[38]研究發現，葫蘆素B可通過黏附灶激酶（FAK）及其下游PI3K/Akt信號通路，促進膽管癌KKU-100 CCA細胞凋亡。Dakeng等[39]研究發現，葫蘆素B可阻斷Wnt信號通路并增加聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解，從而誘導乳腺癌細胞凋亡。Bakar[40]研究發現，葫蘆素B聯合伊馬替尼，可通過抑制基質金屬蛋白酶2（MMP-2）表達，誘導乳腺癌MCF-7細胞和結直腸癌SW480細胞的凋亡。還有研究報道，葫蘆素B可顯著誘導胃癌、骨肉瘤、前列腺癌細胞的凋亡[41-43]。以上研究表明，葫蘆素B可誘導多種腫瘤細胞發生細胞凋亡，并且其調控細胞凋亡的分子機制較為復雜。

4 抑制細胞遷移和侵襲

腫瘤細胞向周圍組織和血管的遷移和侵襲是腫瘤轉移的第一步，而腫瘤轉移又是導致癌癥患者死亡的主要原因，因此尋求可以有效抑制腫瘤細胞遷移和侵襲的治療藥物具有重要意義。Chai等[44]和周彤等[45]均研究發現，葫蘆素B可通過Hippo-YAP信號通路發揮抑制結直腸細胞增殖和侵襲的作用。Shukla等[46]觀察到葫蘆素B對轉移性非小細胞肺癌表現出很強的抗遷移、抗侵襲能力和顯著的抑制腫瘤血管生成的作用，其機制可能與Wnt/β-聯蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路有關。Zhang等[42]研究發現，葫蘆素B可通過調控MAPK、JAK2/STAT3信號通路進而抑制MMP-2和MMP-9活性，最終抑制骨肉瘤細胞的遷移。喻婷婷等[47]研究發現，葫蘆素B抑制骨肉瘤細胞侵襲的機制可能與抑制Akt信號通路的活性和上皮間質轉化（EMT）的發生有關。Gupta等[48]研究發現，葫蘆素B可通過抑制HER2介導的EMT，從而抑制乳腺癌腦轉移。Luo等[49]報道，葫蘆素B可通過FAK途徑抑制ROS依賴的乳腺癌細胞轉移。Promkan等[50]研究發現，葫蘆素B可抑制乳腺癌1號基因（BRCA1）缺陷型乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。梁菁[51]研究發現，葫蘆素B可有效抑制乳腺癌細胞黏附、遷移、侵襲，其機制可能與抑制波形蛋白/F-肌動蛋白/FAK/黏著斑蛋白（Vimentin/F-actin/FAK/Vinculin）的表達和RAC1/CDC42/RhoA的信號轉導有關。

5 抗血管生成

腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括血管內皮基質降解、內皮細胞的移行、增殖和管道化分支形成血管環和形成新的基底膜等步驟，而腫瘤細胞和內皮細胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程[52]。腫瘤缺氧是許多癌癥的共同特征，其中缺氧誘導因子1 （HIF-1）可刺激血管內皮生長因子（VEGF）等促血管生成基因的表達，進而刺激新生血管生成以增加向缺氧腫瘤組織的血供，所以缺氧和HIF對血管生成的調控至關重要[53]。由于腫瘤血管生成可進一步引起腫瘤的生長和轉移，因此抗血管生成也是抗腫瘤的重要靶點。Piao等[54]在體外研究中發現，葫蘆素B可顯著抑制人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的增殖、遷移和小管生成;進一步在雞胚絨毛膜尿囊膜實驗中發現，葫蘆素B可阻斷血管生成，且其抗血管生成機制與抑制VEGF受體的活性有關。Sinha等[55]研究發現，葫蘆素B可通過下調VEGF/FAK/MMP-9信號通路抑制高轉移性乳腺癌細胞的遷移和血管形成。此外，Touihri-Barakati等[56]研究發現，葫蘆素B不僅可抑制人膠質母細胞瘤U87細胞增殖，還可有效抑制體外人微血管內皮細胞（HMEC）的血管生成，其機制與抑制integrins有關，揭示了其作為一種特異性抗integrins藥物的潛在價值。由此可見，葫蘆素B不僅可直接抑制腫瘤細胞的生長，還可通過抗血管生成進而抑制腫瘤細胞遷移。

6 破壞細胞骨架

細胞骨架是真核細胞維持其基本形態的重要結構，主要包含微管、微絲和中間纖維等結構，破壞細胞骨架可擾亂細胞的多種生理活動[57]。Liang等[58]研究發現，葫蘆素B可以通過RAC1/CDC42/RhoA信號通路介導細胞骨架蛋白的重組和分布，改善細胞黏附和變形的機械性能，從而抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲。Wakimoto等[59]研究發現，葫蘆素B可引起乳腺癌細胞微管和肌動蛋白破壞，并推測葫蘆素B可能是除紫杉類藥物和長春堿類藥物以外的第三類以微管為靶點的藥物。還有研究發現，葫蘆素B可引起膠質母細胞瘤細胞和肺癌細胞發生明顯的形態學變化，并破壞這兩種細胞的肌動蛋白和微管，從而破壞細胞骨架[60-61]。另外，Yang等[62]研究發現，葫蘆素B可誘導多發性骨髓瘤細胞的絲切蛋白（cofilin）去磷酸化，使肌動蛋白的解聚活性增強，從而破壞細胞骨架。由此可見，葫蘆素B可破壞多種腫瘤細胞的骨架，并且具有開發為第三類抗微管重聚合類抗腫瘤藥物的潛力。

7 改變表觀遺傳

表觀遺傳是指獨立于DNA序列的遺傳分子決定因素，其特征包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質結構[63]。近年來研究發現，包括啟動子異常甲基化在內的表觀遺傳變化在人類惡性腫瘤發生發展中具有重要作用[64]。Mao等[65]研究發現，葫蘆素B可通過激活B細胞易位基因（BTG3），抑制結腸癌細胞增殖并誘導其凋亡。Shukla等[66]研究發現，葫蘆素B可通過抑制DNA甲基轉移酶（DNMT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，激活腫瘤抑癌基因（TSG），并下調致癌基因c-Myc、K-RAS以及腫瘤啟動子基因（TPG）。Dittharot等[67]也發現，葫蘆素B可使c-Myc、Cyclin D1和生存素（survivin）的啟動子發生甲基化，并下調其表達，從而抑制乳腺癌細胞增殖。由此說明，葫蘆素B可通過誘導致癌基因啟動子甲基化等一系列表觀遺傳修飾來改變腫瘤相關基因的表達，最終抑制腫瘤細胞增殖或誘導腫瘤細胞凋亡。

8 誘導自噬

細胞自噬是指細胞在外界環境因素的影響下，利用溶酶體降解自身受損、變性或衰老的大分子物質以及細胞器的自我消化過程。研究發現，自噬在腫瘤中發揮著“雙刃劍”的作用：一方面自噬限制了氧化應激、慢性組織損傷和致癌信號傳導，進而抑制腫瘤的發生;另一方面，自噬能在不利環境中提高腫瘤細胞對應激的耐受能力，進而維持腫瘤的生長[68]。Niu等[69]研究發現，葫蘆素B不僅可誘導肝癌BEL-7402細胞DNA損傷和凋亡，還可通過調控Akt/mTOR信號通路誘導細胞發生保護性自噬;當添加自噬抑制劑3-MA和CQ后，可增強葫蘆素B對細胞死亡的誘導作用，進一步提示葫蘆素B誘導肝癌細胞發生的自噬是保護性自噬。Zhu等[70]也發現，葫蘆素B不僅可以抑制白血病Jurkat細胞增殖，誘導細胞G2/M期阻滯和凋亡，還通過上調自噬標志物輕鏈3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）的表達進而誘導細胞自噬;此外，該研究還發現抑制葫蘆素B誘導的自噬顯著增加了caspase-3的激活，提示葫蘆素B誘導的自噬可能是一種促生存反應。還有研究報道，葫蘆素B可抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信號通路，誘導順鉑耐藥的人胃癌SGC7901/DDP細胞發生自噬，進而抑制該胃癌細胞的生長[71-72]。目前，在乳腺癌領域也有較多的關于葫蘆素B與自噬關系的研究。例如Ren等[73]研究發現，葫蘆素B能引起乳腺癌MCF-7細胞自噬空泡的形成，并上調LC3-Ⅱ和自噬調控蛋白（Beclin-1）的表達，從而表現出顯著的抗腫瘤作用。又如黃擎擎[74]研究發現，葫蘆素B除抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖和誘導其凋亡外，還可明顯升高LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，降低p62蛋白表達水平，提示葫蘆素B可能引起乳腺癌細胞發生自噬。此外，Kurman等[75]研究發現，葫蘆素B與順鉑聯用可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導膀胱癌細胞的自噬，進而抑制細胞增殖。由此可見，葫蘆素B誘導的自噬到底對腫瘤起保護性作用還是抑制性作用，與腫瘤的種類有關。

9 誘導細胞衰老

在癌癥發展過程中，衰老是阻止腫瘤發生的有力屏障，因此，誘導癌細胞衰老，或通過藥物干預衰老，已成為目前研究領域的熱點[76]。端粒是位于染色體末端的核蛋白結構，其功能是維持基因組的穩定性，端粒的丟失也與體內的衰老過程相關[77]。端粒酶是一種負責延長端粒的酶，抑制其活性可使端粒變短，從而導致細胞不再分裂，進而使細胞及器官進入衰老狀態，因此，抑制端粒酶可作為癌癥的治療靶點。Duangmano等[78]研究表明，葫蘆素B可抑制3種乳腺癌細胞的生長，其作用機制可能與下調人類端粒酶逆轉錄酶（hTERT）和c-Myc的表達有關。另外，葫蘆素B聯合Withanone（一種環氧甾體內酯）可通過上調核纖層蛋白A/C（Lamin A/C）、視網膜細胞瘤抑癌蛋白（RB）、分子伴侶（mortalin）和p53等蛋白的表達，進而誘導非小細胞肺癌細胞衰老[79]。

10 改善腫瘤耐藥

近年來，雖然抗腫瘤藥物極大提高了癌癥患者的生存時間，但腫瘤細胞對化療或靶向藥物的耐藥也已成為普遍現象，而耐藥又會導致腫瘤復發[80]。相關研究發現，葫蘆素B能逆轉耐阿霉素乳腺癌MCF-7細胞的耐藥，其作用機制可能與抑制CIP2A從而增強PP2A活性有關[81-82]。還有研究報道，葫蘆素B可通過誘導EGFR溶酶體降解和下調CIP2A/PP2A/Akt信號通路來抑制吉非替尼耐藥肺癌細胞的生長和侵襲[83-84]。與此不同的是，曾超朋[85]研究發現，葫蘆素B抑制吉非替尼耐藥肺癌細胞增殖的作用機制與抑制JAK2/STAT3信號轉導通路有關。另有研究發現，葫蘆素B還可通過抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信號通路，抑制順鉑耐藥胃癌細胞的增殖，并誘導caspase依賴性細胞凋亡和自噬[71-72]。Qu等[86]研究發現，葫蘆素B可誘導紫杉醇耐藥卵巢癌細胞的周期阻滯，進而促進該細胞凋亡，其作用機制與增強p53和p21蛋白的表達以及下調p-糖蛋白（P-gp）的表達有關。

綜上所述，葫蘆素B對多種惡性腫瘤具有廣譜的抗腫瘤作用，其作用機制主要是通過調控JAK/STAT3、MARK、PI3K/Akt、Notch、Wnt、CIP2A/PP2A、integrin- HER2、Hippo-YAP、VEGF/FAK/MMP-9等信號通路，發揮抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、抑制細胞遷移和侵襲、抗血管生成、破壞細胞骨架、改變表觀遺傳、誘導自噬、誘導細胞衰老等作用。此外，葫蘆素B的抗腫瘤作用往往涉及多個腫瘤表型，是一種多靶點、多途徑的抗腫瘤藥物，其對信號通路的效應具有腫瘤差異性。值得注意的是，葫蘆素B還可以有效改善腫瘤細胞對阿霉素、吉非替尼和紫杉醇等藥物的耐藥現象，與臨床常用的抗腫瘤藥物如順鉑、多西他賽、吉西他濱等聯合使用也可極大地提高治療效果。由此表明，葫蘆素B是一種具有極大潛力的抗腫瘤天然化合物，值得進一步的開發和研究。

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（收稿日期：2020-11-07 修回日期：2021-07-07）

（編輯：唐曉蓮）